ECLI:NL:RBDHA:2025:18108

vonnis RECHTBANK DEN HAAG Team handel Vonnis van 1 oktober 2025 in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/09/675547 / HA ZA 24-972 van SAMSUNG BIOEPIS NL B.V., gevestigd te Amsterdam, eiseres in conventie, verweerster in reconventie, advocaat mr. K.M.L. Bijvank te Amsterdam, tegen REGENERON PHARMACEUTICALS INC., gevestigd te Tarrytown, New York (Verenigde Staten van Amerika), gedaagde in conventie, eiseres in reconventie, advocaat mr. P. van Schijndel te Amsterdam, en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/09/675574 / HA ZA 24-974 van SAMSUNG BIOEPIS NL B.V., gevestigd te Amsterdam, eiseres in conventie, verweerster in reconventie, advocaat mr. K.M.L. Bijvank te Amsterdam, tegen REGENERON PHARMACEUTICALS, INC., gevestigd te Tarrytown, New York (Verenigde Staten van Amerika), gedaagde in conventie, eiseres in reconventie, advocaat mr. P. van Schijndel te Amsterdam. Partijen zullen hierna Samsung en Regeneron genoemd worden.

1.1. Het verloop van de procedure in beide zaken blijkt uit: de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank in zaak 24-972 van 19 juli 2024, waarin werd toegestaan om volgens het versneld regime in octrooizaken (hierna: VRO) te procederen; de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank in zaak 24-974 van 19 juli 2024, waarin werd toegestaan om volgens het VRO te procederen; de dagvaarding in zaak 24-972 van 31 juli 2024; de dagvaarding in zaak 24-974 van 31 juli 2024; de conclusie van eis; de akte houdende overlegging producties van Samsung met producties EP01 t/m EP39; de conclusie van antwoord in conventie, tevens conclusie van eis in reconventie, tevens houdende provisionele vorderingen ex art. 223 Rv en akte houdende overlegging producties, met producties GP01 t/m GP25; de conclusie van antwoord in reconventie, reactie op hulpverzoeken en herstel kennelijke verschrijving met producties EP40 t/m EP46; de akte houdende overlegging nadere producties van Samsung met producties EP47 t/m EP49; de incidentele conclusie houdende vordering tot bevel afgifte van bewijsmateriaal van Regeneron van 7 mei 2025; de conclusie van antwoord in incident van 21 mei 2025; de akte houdende overlegging nadere producties van Samsung met productie EP50; de akte houdende overlegging nadere producties van Regeneron met producties GP28 t/m GP31; de akte houdende overlegging reactieve producties van Samsung met producties EP51 en EP 52; de akte houdende overlegging reactieve producties van Regeneron met producties GP32 t/m GP34; het bericht van partijen gezamenlijk van 4 juli 2025 waarin zij de rechtbank berichten dat zij een afspraak hebben gemaakt dat zij de redelijke en evenredige proceskosten ex artikel 1019h Rv beide begroten op € 250.000,-; de akte houdende (voorwaardelijke) overlegging reactieve productie met productie EP53 van 7 juli 2025; de door partijen op 14 juli 2025 ingediende schriftelijke pleitnota’s; de schriftelijke reactie op de pleitnota van Samsung ingediend door Regeneron op 16 juli 2025. 1.2. Op 7 april 2025 heeft Regeneron bezwaar gemaakt tegen een inbreukverweer van Samsung in haar conclusie van antwoord in reconventie. Regeneron heeft de rechtbank in de eerste plaats verzocht dat verweer buiten beschouwing te laten omdat sprake was van een ontoelaatbare koerswijziging ten opzichte van de stellingen die Samsung in conventie in de dagvaarding had ingenomen, die in strijd was met artikel 154 Rv. Subsidiair heeft zij de rechtbank verzocht om met toepassing van de artikelen 21 en 22 Rv Samsung te bevelen productmonsters aan Regeneron ter beschikking te stellen. In de tweede plaats heeft Regeneron verzocht onderdelen van de conclusie van antwoord in reconventie buiten beschouwing te laten omdat sprake was van een verkapte conclusie van repliek in conventie, althans om zelf toegelaten te worden tot het nemen van een conclusie van dupliek in conventie. Op 8 en 9 april 2025 hebben partijen over en weer gereageerd op deze bezwaren en de reactie daarop van de andere partij. 1.3. Op 17 april 2025 heeft de rechtbank beslist dat de conclusie van antwoord in reconventie geen verkapte conclusie van repliek in conventie vormde. De beslissing op het bezwaar gebaseerd op de artikelen 154 en 21 Rv is aangehouden om bij vonnis te worden beslist. 1.4. Op 24 juni 2025 heeft Samsung bezwaar gemaakt tegen de overlegging van een testrapport van Cepter (zie 2.23, hierna: het Cepter-rapport) door Regeneron als productie GP34. Nadat partijen over en weer hebben gereageerd op dit bezwaar en de reactie daarop, heeft de rechtbank partijen op 26 juni 2025 bericht dat de beslissing op dit bezwaar eveneens zou worden aangehouden tot het vonnis, zodat partijen er rekening mee moesten houden dat GP34 tot de processtukken zou behoren. 1.5. Op 18 juli 2025 heeft de mondelinge behandeling plaatsgevonden. Samsung heeft zich daarbij laten vertegenwoordigen door mrs. Bijvank (voornoemd), M.G.R. van Gardingen, B.J. Mooij, D. van Luttervelt (advocaten) en A. van Stralen (octrooigemachtigde i.o.). Samsungs deskundigen prof. dr. K. Mäder en prof. dr. D. Otzen waren daarbij ook aanwezig (laatstgenoemde via een videoverbinding). Regeneron heeft zich daarbij laten vertegenwoordigen door mrs. Van Schijndel (voornoemd), B.J. van den Broek, D.W.R. Henderickx, N.C. Rodriguez Arigon, R.E.M. ten Wolde (advocaten) en A. Folgueiras González (octrooigemachtigde i.o.). Regeneron’s deskundigen prof. dr. D. Crommelin, prof. dr. dr. O. Friedrich en prof. dr. M. Rehak waren daarbij ook aanwezig. Daarnaast waren – op afstand – tolken aanwezig. 1.6. De rechtbank heeft bij aanvang van de mondelinge behandeling aan partijen medegedeeld dat het beroep van Regeneron op artikel 154 Rv niet slaagt en dat het beroep op artikel 21 en 22 Rv in het kader van het door Regeneron opgeworpen exhibitie-incident bij vonnis beslist zal worden. De rechtbank heeft vervolgens ook beslist dat het bezwaar van Samsung tegen productie GP34 niet slaagt, zodat die productie en productie EP53 van Samsung (met een reactie op GP34) tot de processtukken behoren. 1.7. Ter zitting is vonnis in beide zaken bepaald op 1 oktober 2025.

2.1. Samsung is een dochteronderneming van het Koreaanse Samsung Bioepis Co. Ltd., en onderdeel van de Samsung Bioepis groep. Het bedrijf richt zich op de ontwikkeling van biosimilar geneesmiddelen. 2.2. Regeneron is een biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen ontwikkelt. Regeneron is de uitvinder van de stof aflibercept, waarvoor zij octrooibescherming heeft verkregen in onder andere EP 1 183 353 B1 (hierna ‘EP 353’). Regeneron is houdster van de octrooien EP 2 364 691 B1 (hierna: ‘EP 691’ en het Nederlandse deel ‘EP 691 (NL)’) en EP 2 944 306 B1 (hierna: ‘EP 306’ en samen met EP 691 ‘de Octrooien’). De Octrooien claimen formuleringen en een voorgevulde spuit met een formulering met aflibercept. EP 353 is verlopen op 23 mei 2020 en het bijbehorende Nederlandse aanvullende beschermingscertificaat (ABC) verloopt op 22 november 2025. Voor toepassingen in het oog (oftalmische toepassingen) brengt Regeneron (in Europa via Bayer) aflibercept-formuleringen op de markt onder de merknaam Eylea. Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor oogaandoeningen waaronder neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (wet age-related macula degeneration, "wAMD") en is geschikt voor intravitreale toediening. 2.3. Samsung is voornemens de Nederlandse markt te betreden met een biosimilar geneesmiddel, Opuviz, als het stofoctrooi voor aflibercept is verlopen. Opuviz is eveneens een formulering van aflibercept voor oftalmische aandoeningen zoals wAMD, die geschikt is voor intravitreale toediening. Samsung heeft een Europese marktvergunning voor Opuviz verkregen. De formulering van Opuviz is als volgt: 40 mg van een VEGF-antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosyleerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308; 0,3 mg polysorbaat 20; 0,16 mg dibasisch natriumfosfaat en 0,8 g monobasisch natriumfosfaat als fosfaatbuffer; 80 mg sucrose met een pH van ongeveer 6,2. De Octrooien 2.4. EP 691 en EP 306 zijn afsplitsingen (divisionals) van EP 2 209 103 (‘EP 103’), die nooit is verleend. De Octrooien zijn beide getiteld: “VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration”. 2.5. EP 691 is op 24 april 2013 verleend op een aanvrage van 14 juni 2007. EP 691 roept de prioriteit in van US 814484 P van 16 juni 2006 (hierna: ‘US 484’). Er is geen oppositie ingesteld tegen de verlening van EP 691. EP 691 is gedesigneerd voor Oostenrijk, België, Bulgarije, Zwitserland, Cyprus, Tsjechië, Duitsland, Denemarken, Estland, Spanje, Finland, Frankrijk, Verenigd Koninkrijk, Hongarije, Ierland, IJsland, Italië, Liechtenstein, Litouwen, Luxemburg, Letland, Monaco, Malta, Nederland, Polen, Portugal, Roemenië, Zweden, Slovenië, Slowakije en Turkije. 2.5.1. EP 691 bevat de volgende conclusies in de – oorspronkelijke – Engelse taal: 1. An ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 1-100 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride or potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol, pH between about 5.8-7.0, wherein the formulation is suitable for intravitreal administration. 2. An ophthalmic formulation according to claim 1, comprising about 1-100 mg/ml, preferably 10-80 mg/ml, of the VEGF antagonist, 10 mM sodium phosphate buffer, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate, and 5% sucrose, pH about 6.2-6.3. 3. An ophthalmic formulation according to claim 2, comprising VEGF antagonist at a concentration selected from the group consisting of 10 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, and 80 mg/ml. 4. An ophthalmic formulation according to any one of the above claims, comprising 10-80 mg/ml VEGF antagonist, 10 mM sodium phosphate, 0.03% polysorbate, and 135 mM sodium chloride, pH about 6.2-6.3. 5. An ophthalmic formulation according to claim 1 comprising: (a) 10 mg/ml or 40 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.03% of polysorbate 20; (c) about 40 mM of sodium chloride; (d) 10 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 5% sucrose, wherein the pH of the formulation is pH 6.2-6.3. 6. A lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising (a) 5-50 mg/ml of the VEGF antagonist, preferably 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml or 40 mg/ml, consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) (b) 5-25 mM of sodium phosphate buffer, pH about 5.8-7.0; (c) (c) 0.01-0.15% of an organic co-solvent, selected from the group consisting of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and a combination thereof; and (d) (d) 1-10% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; or 20-150 mM of a tonicity agent, preferably sodium chloride; or 1-10% of the stabilizing agent and 20-150 mM of the tonicity agent, wherein the formulation can be reconstituted so it is suitable for intravitreal administration. 7. A lyophilizable formulation according to claim 6, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 10 mM sodium phosphate buffer, about 0.03% polysorbate, about 0.1 % PEG, and about 2.5% sucrose, pH about 6.2-6.3. 8. A lyophilizable formulation according to claim 6, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 5 mM sodium phosphate buffer, about 0.015% polysorbate, about 2.5% sucrose, and further comprising sodium chloride at about 20 mM, pH about 6.2-6.3. 9. A lyophilizable formulation according to claim 7, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 5 mM sodium phosphate buffer, about 0.015% polysorbate, and further comprising sodium chloride at about 67.5 mM, pH about 6.2-6.3. 10. A method of producing a lyophilized formulation of a VEGF antagonist, comprising subjecting the pre-lyophilized formulation according to claim 6 to 9 to lyophilization to generate a lyophilized formulation. 11. A pre-filled syringe suitable for intravitreal administration comprising the formulation of any one of claims 1 to 5. 2.5.2. De (onweersproken) Nederlandse vertaling van de conclusies van EP 691 luidt als volgt: 1.

in conventie 3.1. Samsung vordert in conventie vernietiging van EP 691 (in zaak 24-972) en EP 306 (in zaak 24-974). Daarnaast vordert zij – in beide zaken – een verklaring voor recht dat de hieronder weergegeven formulering op de prioriteitsdatum, althans de aanvraagdatum, van de Octrooien voor de hand lag (een zgn. Gillette-/Arrow-verklaring): Een stabiele oftalmische formulering geschikt voor intravitreale toediening en geschikt voor vriesdrogen bestaande uit waterige oplossing per ml, bestaande uit:- 40 mg VEGF-Trap / een VEGF-antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO:4, die is geglycosyleerd op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308; - 0,3 mg polysorbaat 20; - een fosfaatbuffer: 0,16 mg dibasisch natriumfosfaat en 0,8 mg mono-basisch natriumfosfaat; - 80 mg sucrose; - met een pH van ongeveer 6,2. Subsidiair vordert Samsung deze Gillette-/Arrow-verklaring zonder het kenmerk ‘geschikt voor vriesdrogen’ daarin opgenomen. Tot slot vordert Samsung veroordeling van Regeneron in de redelijke en evenredige proceskosten van de procedure op de voet van artikel 1019h Rv, met uitvoerbaar bij voorraad verklaring van die veroordeling. 3.2. Samsung legt aan haar stellingen ten grondslag dat de Octrooien nietig zijn wegens toegevoegde materie, een gebrek aan nieuwheid ten opzichte van WO 852, WO 650 en Fraser, en een gebrek aan inventiviteit ten opzichte van US 234 en Fraser, en ten opzichte van WO 852 en WO 650 als die volledige stand van de techniek zijn. De Octrooien kunnen geen prioriteit ontlenen aan US 484. In ieder geval valt Opuviz buiten de beschermingsomvang van de Octrooien, omdat het een niet-inventieve variant op de stand van de techniek vormt op de prioriteitsdatum en de aanvraagdatum. 3.3. Regeneron verdedigt EP 306 in deze procedure alleen nog volgens het hoofdverzoek waarop zij zich heeft teruggetrokken in de procedure bij het EOB (zie 2.9). 3.4. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan. in reconventie 3.5. Regeneron vordert in reconventie, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad, in beide zaken een verklaring voor recht dat Opuviz binnen de beschermingsomvang van de conclusies 5 en 6 van EP 691 (NL) valt, een verbod voor Samsung om inbreuk te maken op EP 691 (NL), een verbod voor Samsung om onrechtmatig te handelen door derden het gebruik te geven van de Europese handelsvergunning voor Opuviz, beide verboden op straffe van een dwangsom, met veroordeling van Samsung in conventie en reconventie in de redelijke en evenredige proceskosten op de voet van artikel 1019h Rv met wettelijke rente. 3.6. Regeneron vordert bij wijze van provisionele voorziening, voor het geval de hoofdzaak om enigerlei reden vertraging zou oplopen, eveneens een verbod voor Samsung om inbreuk te maken op EP 691 (NL) en een verbod om onrechtmatig te handelen door derden het gebruik te geven van de handelsvergunning voor Opuviz. 3.7. Regeneron heeft na de conclusie van antwoord in reconventie bij incident een voorwaardelijke vordering ingesteld tot overlegging door Samsung aan Regeneron van 50 flacons Opuviz op straffe van een dwangsom, met veroordeling van Samsung in de redelijke en evenredige proceskosten in dit incident. 3.8. Regeneron legt aan haar vorderingen ten grondslag dat Samsung met de voorgenomen introductie van Opuviz op de Nederlandse markt dreigt inbreuk te maken op de conclusies 5 en 6 van EP 691 (NL). Voor zover Opuviz op de markt zal worden gebracht door derden in andere landen waar EP 691 van kracht is, handelt Samsung onrechtmatig jegens Regeneron door haar Europese marktvergunning aan die derden ter beschikking te stellen. 3.9. Aan haar vordering in het exhibitie-incident legt Regeneron ten grondslag dat zij recht heeft op en belang heeft bij aanvullend bewijs dat Opuviz geschikt is voor vriesdrogen en reconstitueerbaar is zodat het geschikt is voor intravitreaal gebruik, voorzover de rechtbank zou oordelen dat dat nog niet vaststaat. Met de over te leggen monsters zou Regeneron daarvan bewijs kunnen leveren. 3.10. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan. 4Technische achtergrond van de Octrooien 4.1. De hierna volgende technische achtergrond is ontleend aan de processtukken van partijen. De beschrijving is beperkt tot onderwerpen waarover partijen niet – wezenlijk – van mening verschillen. 4.1.1. Aflibercept, de werkzame stof in de Octrooien, is een fusie-eiwit. Eiwitten en hun eigenschappen 4.1.2. Eiwitten (proteins) zijn meestal grote moleculen die bestaan uit lange ketens van aminozuren die met elkaar verbonden zijn door peptidebindingen. De aminozuren zijn in een specifieke volgorde aan elkaar gekoppeld en deze volgorde wordt een sequentie genoemd. Zodra de aminozuren in een keten met elkaar verbonden zijn, worden de afzonderlijke aminozuren “residuen” of “resten” genoemd. 4.1.3. In een polypeptideketen worden de aminozuren genummerd van links naar rechts, beginnend met 1 voor het eerste aminozuur en eindigend met het nummer van het laatste aminozuur. Het begin van een polypeptideketen wordt gewoonlijk de N-terminus of aminoterminus genoemd. Aan het einde van een polypeptideketen bevindt zich de C-terminus, die bestaat uit een aminozuur met een ongebonden carboxygroep. 4.1.4. Hoewel er meer dan 500 aminozuren bestaan, zijn er 20 het belangrijkst voor de vorming van eiwitten. Enkele voorbeelden van deze 20 aminozuren zijn: alanine (“Ala”), asparagine (“Asn”), asparaginezuur (“Asp”), glutamine (“Gln”), proline (“Pro”) en serine (“Ser”). Al deze aminozuren hebben dezelfde basisformule, maar hebben een verschillende zijketen aan het centrale koolstofatoom van de algemene structuur van een aminozuur. 4.1.5. De functionele groepen op aminozuren kunnen weer reageren met andere molecu-len. Asparagineresten kunnen bijvoorbeeld worden geglycosyleerd. Bij glycosylering worden verschillende soorten suikers (of 'glycanen') aan elkaar gekoppeld, meestal op eiwitten en lipiden (vetten). 4.1.6. De eigenschappen van eiwitten hangen af van hun bindingspotentieel met andere moleculen. Een bekende vorm van eiwitten zijn antilichamen, ook wel immunoglobulinen (“Ig”) genoemd. Immunoglobulinen zijn een belangrijk onderdeel van het menselijke immuunsysteem en worden geproduceerd door zogenaamde B-cellen als reactie op antigenen (vaak lichaamsvreemde stoffen en/of ziekteverwekkers, maar niet altijd). 4.1.7. Immunoglobulinen bestaan uit een of meer Y-vormige eiwitten en hebben zeer specifieke bindende eigenschappen. Dit komt met name door hypervariabele uiteinden, waardoor er miljoenen verschillende immunoglobulinen zijn met verschillende (bindings)eigenschappen. 4.1.8. Elk Y-vormig eiwit bestaat uit vier aminozuurketens (twee lichte en twee zware ke-tens) en bestaat uit twee delen: een constant, fragment kristalliseerbaar deel (Fc-domein) en een variabel, fragment antigeen-bindend deel (Fab-domein). Zie onderstaande figuur: 4.1.9. Alle immunoglobulinen in een bepaalde klasse (IgA, IgD, IgE, IgG en IgM) hebben een identieke aminozuursequentie in het constante deel en deze sequentie bepaalt hun functie. Ongeveer 85% van de immunoglobulinen in de mens behoren tot de IgG-klasse. Het variabele deel van een immunoglobuline fungeert als het antigeen-bindende deel.

in conventie De gemiddelde vakpersoon 5.1. Tussen partijen is allereerst in geschil wat de expertise is van de gemiddelde vakpersoon. Volgens Samsung is dat de kennis van een formuleringsdeskundige met ervaring in eiwitformuleringen voor gebruik bij oogziekten, waar nodig ondersteund door een oogarts. Volgens Regeneron is het de kennis van een multidisciplinair team bestaande uit een formuleringsdeskundige en een eiwitdeskundige. Tijdens de mondelinge behandeling bleek dat beide partijen ter ondersteuning van hun argumenten wijzen op kennis bij de relevante vakpersoon van eiwitsequenties, productiemethoden van fusie-eiwitten en formuleringen van eiwitten. Uit de verklaringen van de deskundigen van partijen blijkt verder dat de specifieke eigenschappen van een fusie-eiwit van invloed zijn op de stabiliteit van een formulering. Gelet op dit een en ander neemt de rechtbank tot uitgangspunt dat de kennis van de relevante vakpersoon expertise van een formuleringsdeskundige en een eiwitdeskundige omvat. Toegevoegde materie en prioriteit 5.2. Samsung voert verschillende argumenten aan waarom EP 691 en EP 306 toegevoegde materie bevatten en waarom geen prioriteit kan worden ingeroepen. In de eerste plaats openbaren de aanvragen voor EP 691 en EP 306 en het prioriteitsdocument US 484 volgens Samsung niet de combinatie van aflibercept en de andere bestanddelen van de geclaimde formulering. In de tweede plaats openbaren de aanvrage voor EP 691 en US 484 niet dat de geclaimde VEGF-antagonist zou bestaan uit (‘consisting of’) de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, maar dat het die aminozuren zou omvatten (‘comprising’). Combinatie aflibercept en formulering geopenbaard? 5.3. De conclusies van de Octrooien hebben betrekking op een VEGF-antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosileerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308 (aflibercept). Aflibercept vormt in de conclusies de actieve stof in een formulering met verschillende hulpstoffen in specifieke hoeveelheden of bereiken. De rechtbank is van oordeel dat zowel US 484 als de aanvragen voor EP 691 en EP 306 basis bieden voor de combinatie van aflibercept met de hulpstoffen in de geclaimde hoeveelheden of bereiken. Hierna wordt in de beoordeling de nummering van US 484 aangehouden, maar de beoordeling geldt eveneens voor de corresponderende nummering in de aanvragen van de Octrooien, waarbij de paragrafen [0013] tot en met [0017], [0030] en [0031] van US 484 materieel overeenstemmen met de nummers [0027] tot en met [0031], [0045] en [0046] in de aanvragen van de Octrooien. 5.4. Paragrafen [0005] en [0006] introduceren dat US 484 stabiele formuleringen van een VEGF specifiek fusie-eiwit betreft. Het gaat om een farmaceutische formulering voor oftalmisch (oogheelkundig) gebruik. Bij voorkeur is de VEGF-antagonist een dimeer die sequentiedelen van twee fusie-eiwitten in SEQ ID NO:4 omvat. De andere stoffen die in de geclaimde formulering zijn opgenomen, worden vervolgens in paragraaf [0007] en [0008] beschreven. In [0011] worden de specifiek in conclusie 5 van EP 691 en in EP 306 (zoals verdedigd) geclaimde hoeveelheden van de stoffen in de formulering geopenbaard. In [0013] tot en met [0017] wordt een vriesdroogbare en reconstitueerbare formulering geopenbaard, zoals in conclusie 6 van EP 691 is geclaimd. 5.5. Verderop, in de gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, leest de vakpersoon onder het kopje ‘VEGF Antagonist’ in paragraaf [0030] dat de VEGF-antagonist van SEQ ID NO:4 een voorkeursuitvoeringsvorm is en dat in een specifieke uitvoeringsvorm de VEGF antagonist tot expressie is gebracht in een CHO cellijn en na de expressie is gemodificeerd. Direct vermeldt deze paragraaf dat dat een VEGF antagonist oplevert bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosyleerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308. Vervolgens leest de vakpersoon in paragraaf [0031] dat de VEGF antagonist met alle bekende methoden uit de stand van de techniek of methoden die in de toekomst bekend zullen worden, kan worden vervaardigd. 5.6. Uit de verklaringen van eiwit-deskundigen die partijen hebben overgelegd blijkt, dat de vakpersoon op de prioriteitsdatum de volgende algemene vakkennis heeft. Hij is er mee bekend dat fusie-eiwitten geproduceerd worden (‘tot expressie worden gebracht’) door een vector met de betreffende genetisch gemodificeerde sequentie in een cel in te brengen, die de fusie-eiwitten vervolgens gaat produceren. CHO-cellijnen en E. coli cellen zijn de meest gebruikte cellen voor die expressie. De vakpersoon is er ook mee bekend dat een eiwitsequentie die tot expressie wordt gebracht in een CHO-cellijn de signaalsequentie en de C-terminus (zie 4.1.10) verliest. Verder weet hij dat in CHO-cellen tot expressie gebrachte eiwitten veelal op specifieke posities geglycosileerd worden. Bij expressie in E. coli vindt er normaliter ook een peptide clipping plaats waardoor de aminozuren aan het begin van de sequentie worden ‘afgeknipt’ om het eiwit succesvol tot expressie te kunnen brengen. Bij die wijze van expressie wordt de juiste locatie voor de peptide clipping niet altijd gevonden, in welk geval het begin van de sequentie op een andere positie of niet wordt afgeknipt. De deskundigen zijn het niet eens over de vraag of de expressie daardoor slechts wordt vertraagd of dat het gevolg is dat het beoogde eiwit niet succesvol kan worden geproduceerd, omdat het zich daardoor niet in de juiste drie-dimensionale vorm kan vouwen. De vakpersoon weet dat voor expressie in E. coli daarom veelal een eiwit sequentie wordt samengesteld waarin een specifiek op E. coli gerichte signaalsequentie is opgenomen in plaats van een signaalsequentie van een zoogdier-eiwit. Tot slot behoort het tot zijn algemene vakkennis dat bij expressie in E. coli niet automatisch glycosilering plaatsvindt. 5.7. Met deze vakkennis leest de vakpersoon dat de in [0030] van US 484 specifiek beschreven sequentie het resultaat is van expressie van het eiwit met de sequentie van SEQ ID NO:4 in een CHO-cellijn. De vakpersoon leest in het document vervolgens een aantal voorbeelden van stabiele formuleringen met het tot expressie gebrachte eiwit. Deze vakpersoon zal, de aanvrage in zijn geheel lezend, daaruit impliciet maar direct en ondubbelzinnig begrijpen dat de aanvrager bij de formuleringen beschreven in [0007], [0011], [0013] en de voorbeelden 3 en 4, het eiwit heeft gebruikt dat in [0030] is gespecificeerd. 5.8. Op basis van zijn algemene vakkennis zal hij het document niet zo begrijpen dat met SEQ ID NO:4 in de laatste zin van [0006] en in [0011] een nog niet tot expressie gebracht eiwit (pre-proteïne) wordt bedoeld waarvan de aminozuren op de posities 1 tot en met 26 nog onderdeel uitmaken. Dat die terminologie (pre-proteïne versus mature eiwitten) niet wordt gebruikt in US 484, maakt daarbij niet uit. Het behoort tot de algemene vakkennis dat eiwitten worden gebruikt die tot expressie zijn gebracht. Ook zal de vakpersoon de beschrijving niet zo opvatten dat het in de voorbeelden gebruikte eiwit tot expressie is gebracht in E. coli, waarbij de gehele sequentie van SEQ ID NO:4 behouden is gebleven. De beschrijving noemt in [0031] weliswaar dat het eiwit van de uitvinding met alle bekende expressiemethoden tot expressie gebracht kan worden en de vakpersoon weet dat E. coli daartoe behoort, maar die methode wordt in het geheel niet genoemd in het document. Bovendien weet de vakpersoon dat productie van eiwitten in E. coli een daarvoor geschikte signaalsequentie vergt en meestal gepaard gaat met clipping, zodat hij zonder nadere informatie daarover in de beschrijving die methode niet zou inlezen in de beschrijving. Dat zou niet anders zijn als het tot de algemene vakkennis zou behoren dat productie in E.

5.19. In voorbeeld 4 wordt een fosfaat/citraatbuffer in een dosering van ieder 5mM beschreven als onderdeel van de formulering. Zoals deskundige Crommelin van Regeneron onweersproken heeft verklaard kan die niet gelijk worden gesteld aan een natriumfosfaatbuffer, omdat de bufferwerking van die combinatie anders functioneert. Ook als de vakpersoon natriumfosfaat inleest in ‘5 mM phosphate’ in dat voorbeeld, wordt daarin toch een andere buffer geopenbaard, namelijk de gecombineerde fosfaat/citraatbuffer. Inventiviteit - US 234 5.20. Samsung’s primaire inventiviteitsaanval gaat uit van US 234, in combinatie met de algemene vakkennis. US 234 openbaart in [0013] en in voorbeeld 8 aflibercept als een specifieke uitvoeringsvorm, die in US 234 wordt aangeduid als SEQ ID NO: 8. In US 234 worden ook andere VEGF-remmers geopenbaard, die als VEGF mini-traps worden aangeduid. De VEGF mini-traps zijn veel kleinere moleculen dan aflibercept. 5.21. In [0015] staat dat de VEGF-antagonisten van de uitvinding bruikbaar zijn voor de behandeling van alle aandoeningen die gebaat zijn bij VEGF reductie, waaronder ook oogaandoeningen zoals wAMD. Paragraaf [0015] sluit af met de leer dat de VEGF mini-trap in het bijzonder nuttig is voor de behandeling van oog aandoeningen. In [0017] en [0043] leert US 234 dat de VEGF mini-trap in het bijzonder geschikt is voor de behandeling van oogaandoeningen vanwege de kleine maat. Aflibercept is geen VEGF mini-trap, maar een groter molecuul. Paragraaf [0040], de eerste paragraaf van het onderdeel ‘Therapeutic Uses’, herhaalt dat de VEGF-antagonisten van de uitvinding geschikt zijn voor een groot aantal aandoeningen waaronder wAMD. In [0050] wordt intraoculaire toediening beschreven als een van de toedieningsvormen. 5.22. US 234 openbaart geen formulering voor aflibercept. Voor de VEGF mini-trap wordt in [0056] en verder een groot aantal hulpstoffen voor een formulering opgesomd. 5.23. Uitgaande van US 234 is het verschil met conclusies 1 en 6 van EP 691 de stabiele formulering die daarin wordt geopenbaard voor intravitreale toediening van aflibercept. Immers, US 234 leert wel een voorkeur voor de mini-trap voor oogaandoeningen, maar openbaart ook de geschiktheid van aflibercept voor die indicatie. Met Samsung gaat de rechtbank daarom uit van het volgende objectief technische probleem: ‘Het verschaffen van een stabiele oogheelkundige formulering voor intravitreale toediening van de VEGF-antagonist bestaande uit aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 8 (in US 234) geglycosyleerd op Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308.’ 5.24. Volgens Samsung zou de vakpersoon zijn kennis van parenterale formuleringen toepassen en zo bij de juiste formulering uitkomen. Zij wijst daarbij op het formuleringshandboek van Remington (zie 2.14). Dat handboek vermeldt met betrekking tot intraoculaire toediening dat de formulering daarvoor in essentie niet afwijkt van parenterale toedieningsvormen, maar benadrukt ook dat er essentiële extra vereisten zijn bij de keuze van hulpstoffen die geschikt zijn voor intraoculaire toediening. 5.25. Uit verschillende publicaties van voor de prioriteitsdatum blijkt dat het algemene vakkennis was dat fusie-eiwitten complexe eiwitten zijn waarvan moeilijk te voorspellen was welke formulering voldoende stabiel zou zijn. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het handboek van Jaffe (zie 2.17) en de publicatie van Daugherty (zie 2.19). 5.26. Zoals de deskundige van Regeneron, prof. Crommelin, in zijn verklaring uiteen heeft gezet, is het bij de formulering van een fusie-eiwit als aflibercept nodig om aan een aantal doelstellingen te voldoen. De oplossingen in de stand van de techniek om die doelstellingen te bereiken, werken elkaar tegen. De vakpersoon moet daarom een balans zoeken tussen enerzijds het benaderen van de pH van het oogvocht (7.4) en anderzijds de voor stabiliteit van het fusie-eiwit vereiste zuurgraad, waarbij geldt dat een hogere zuurgraad meer stabiliteit biedt. Om die balans te kunnen bereiken zou de vakpersoon een buffer toevoegen, waarbij een (natrium)fosfaatbuffer vaak gebruikt werd, die ook weer van invloed zou zijn op de onderlinge balans. 5.27. De vakpersoon zou voor een intravitreale toediening ook aanvullende eisen in acht moeten nemen, ten opzichte van andere parenterale toedieningsvormen. De hulpstoffen zouden niet toxisch mogen zijn voor het glasachtig lichaam van het oog en transparant moeten zijn. Doordat in het oog slechts kleine volumes toegediend kunnen worden, moet de werkzame stof in een relatief hoge concentratie toegediend worden. Dit verhoogt het risico van aggregatie van het fusie-eiwit. Ter voorkoming daarvan dienen aanvullende hulpstoffen te worden toegevoegd, co-solvents en surfactants, zo weet de vakpersoon. De formulering moet tot slot met een zeer dunne naald toegediend worden. Daarvoor is een lage viscositeit nodig, wat weer problemen kan opleveren voor de toe te passen stabilisator en de eiwitconcentratie. 5.28. Partijen verschillen niet zozeer van mening over het feit dat de vakpersoon deze randvoorwaarden zou kennen, maar over de vraag of hij met deze kennis een routine stappenplan zou uitvoeren om tot de geclaimde formulering te komen. 5.29. Anders dan Samsung stelt, zou de vakpersoon niet routinematig tot de in EP 691 geclaimde formulering komen met een redelijke verwachting van succes. 5.30. US 234 geeft geen aanwijzingen voor de te gebruiken hulpstoffen en de concentraties daarvan. De in [0056] tot en met [0058] van US 234 opgesomde hulpstoffen vormen een lange lijst, waaruit veel keuzes gemaakt kunnen worden. De geclaimde hulpstoffen worden genoemd, maar daarnaast ook veel andere. Deze lijsten bevatten geen enkele pointer naar de geclaimde combinatie en concentraties van hulpstoffen. De opsomming is bovendien gedaan voor de formulering van een ander eiwit, de VEGF mini-trap. 5.31. Samsung wijst in de tweede plaats op Daugherty, die in een tabel een overzicht geeft van hulpstoffen toegepast bij verschillende eiwitformuleringen (zie 2.19). De in de Octrooien geclaimde hulpstoffen komen in een groot aantal van deze formuleringen voor, zodat zonder meer gesproken kan worden van gebruikelijke hulpstoffen. Desondanks kan op basis van die lijst niet gezegd worden dat de vakpersoon routinematig met een redelijke verwachting van succes zou uitkomen bij de geclaimde formulering. In de eerste plaats leert Daugherty uitdrukkelijk (zie het citaat in 2.19) dat het gedrag van de besproken eiwitten onvoorspelbaar is, zodat het gedrag van het ene eiwit weinig voorspellende waarde heeft voor het gedrag van andere eiwitten in dezelfde formulering. Bovendien betreft deze publicatie monoclonale eiwitten, geen fusie-eiwitten, waardoor de vakpersoon nog meer reserve zou hebben over de vraag of het feit dat voor die eiwitten een stabiele formulering is gevonden, betekent dat dit ook voor aflibercept zou lukken. 5.32. Om dezelfde redenen zou de vakpersoon ook niet de formulering overnemen uit WO 665 voor een ander fusie-eiwit van Regeneron, een IL-1 antagonist. US 234 biedt overigens ook geen enkele aanwijzing om dat document te combineren met WO 665. 5.33. Op de prioriteitsdatum was maar één fusie-eiwit voor intraoculaire toediening bekend. Dat betrof ranibizumab (Lucentis®) van Genentech. Ranibizumab is, in tegenstelling tot aflibercept, een klein molecuul. De vakpersoon zou de kans om tot een geschikte formulering voor aflibercept niet groter inschatten door het feit dat Avastin®, een groot eiwit van Genentech, door behandelaars ‘off label’ werd gebruikt. In de eerste plaats biedt dat ene fusie-eiwit weinig voorspellende waarde voor een ander fusie-eiwit.

5.38. Uit het voorgaande volgt dat de rechtbank de vordering tot vernietiging van EP 691 afwijst en EP 306 beperkt conform het door Regeneron in deze procedure onvoorwaardelijk verdedigde hoofdverzoek uit de oppositieprocedure (zie 2.9). 5.39. De door Samsung gevorderde Gillette-/Arrow-verklaring in conventie voor de in 3.1 omschreven formulering is ook niet toewijsbaar. Samsung baseert die vordering op de stelling dat de Octrooien niet nieuw en inventief zijn. in reconventie Inbreuk op conclusie 6 van EP 691 5.40. Regeneron stelt dat Opuviz beantwoordt aan conclusie 6 van EP 691 (NL). Samsung betwist dat Opuviz beantwoordt aan de kenmerken dat de formulering geschikt is voor vriesdrogen en reconstitueerbaar is zodat zij geschikt is voor intravitreale toediening. Samsung zegt dat zij niet weet of haar product die eigenschappen heeft. 5.41. In conventie heeft Samsung een Gillette-/Arrow-verklaring gevorderd voor een formulering met de kenmerken vriesdroogbaarheid en reconstitueerbaarheid voor intravitreale toediening. Deze negatieve verklaring voor recht kan niet worden aangemerkt als een gerechtelijke erkenning dat Opuviz die kenmerken heeft. Op grond van artikel 154 Rv is daarvoor een uitdrukkelijke erkenning van een feit vereist. Een negatieve verklaring voor recht is dat niet. Bovendien gaat art. 154 Rv over erkenning van iets dat de wederpartij in de procedure heeft aangevoerd. Regeneron had nog geen stelling ingenomen ten tijde van het instellen van de vordering van Samsung. 5.42. Regeneron wijst ter onderbouwing van haar inbreukstellingen op het Cepter-rapport. Daarin is gerapporteerd dat een formulering van aflibercept conform de samenstelling van Opuviz na vriesdrogen en reconstitutie 99% in natieve conformatie is gebleven. Bij dat percentage is sprake van geschiktheid voor vriesdroogbaarheid en reconstitutie. Cepter concludeert verder dat er geen significant verschil is met het referentieproduct in werkzaamheid (SEC profile) na reconstitutie. 5.43. Samsung’s deskundige dr. Yaman wijst er op dat niet goed is na te gaan of het door Cepter nagebootste Opuviz daadwerkelijk de eigenschappen van Opuviz reproduceert, dat de door Cepter gebruikte testmethodes niet zijn na te bootsen en dat er aanwijzingen zijn in de testresultaten dat het gereconstitueerde eiwit onvoldoende stabiel is. 5.44. De rechtbank gaat voorbij aan dit verweer van Samsung op de volgende gronden. 5.44.1. Samsung heeft geen eigen afwijkende data over de geschiktheid voor vriesdrogen van Opuviz overgelegd, maar heeft de stelling van Regeneron zonder nadere motivering betwist. Vanaf het moment dat Samsung haar verweer tegen de inbreukstellingen in reconventie voorbereidde, had zij zelf al tests kunnen doen. Dat geldt zeker vanaf het moment dat zij het verzoek om monsters ter beschikking te stellen afwees. 5.44.2. Regeneron heeft onvoldoende weersproken gesteld dat de methodes die Cepter heeft gebruikt voor de reproductie van Opuviz standaard laboratorium-technieken zijn, die geen relevante invloed hebben op het testresultaat. Voor de door Yaman geconstateerde variatie in de testresultaten heeft Regeneron een afdoende verklaring gegeven: op ieder meetmoment zijn gereconstitueerde samples gemaakt afkomstig uit drie verschillende vials, om de invloed van variabiliteit te beperken. 5.44.3. De rechtbank constateert bovendien dat Samsung de reproduceerbaarheids-bezwaren die Yaman nu naar voren brengt, had kunnen wegnemen door Regeneron – die daarom heeft verzocht – monsters van Opuviz ter beschikking te stellen. In haar verweer tegen dat verzoek heeft Samsung betoogd dat Regeneron Opuviz zelf kon reproduceren. Ter zitting heeft zij als verklaring voor haar weigering genoemd, dat zij het verzoek prematuur vond gezien haar nietigheidsvordering. Van een prematuur verzoek van Regeneron was echter geen sprake, nu Regeneron een reconventionele inbreukvordering had ingesteld. 5.44.4. Verder speelt een rol dat Samsung in conventie een Gillette-/Arrow-verklaring vordert voor een formulering met de twee hiervóór besproken kenmerken. Zij heeft die vordering (primair) ook niet beperkt toen zij in reconventie de vriesdroogbaarheid van Opuviz betwistte. Samsung stelt belang te hebben bij deze verklaring voor recht voor een formulering met die kenmerken in verband met dreigende handhaving van toekomstige divisionals van Regeneron met die kenmerken. Die vermeende dreiging verklaart echter niet waarom zij belang heeft bij een verklaring voor recht die deze eigenschappen omvat, als haar eigen product die niet bezit. Beschermingsomvang conclusie 6 5.45. Samsung heeft voor het eerst in haar pleitnota gesteld dat Opuviz buiten de beschermingsomvang van conclusie 6 van EP 691 valt, omdat die conclusie op een andere uitvindingsgedachte berust dan de daaraan voorafgaande conclusies. Conclusie 6 ziet volgens Samsung uitsluitend op de uitvindingsgedachte om een formulering te voorzien die kan worden gevriesdroogd en voor gebruik weer kan worden gereconstitueerd, terwijl de eerdere conclusies betrekking hebben op de uitvinding voor een stabiele oftalmische formulering geschikt voor intravitreale toediening. Omdat Opuviz niet is bedoeld voor vriesdrogen en reconstitutie, valt het buiten de contextgebonden beschermingsomvang van conclusie 6, aldus Samsung. 5.46. Dit verweer is in de eerste plaats tardief gevoerd. Een contextgebonden uitleg van conclusie 6 van EP 691, leidt er bovendien niet toe dat die conclusie geen bescherming biedt tegen oftalmische producten voor intravitreale toediening die niet bedoeld zijn om te vriesdrogen en voor gebruik weer te reconstitueren, maar daarvoor wel geschikt zijn. Daarnaast zal de vakpersoon uit de beschrijving van EP 691 begrijpen dat die conclusie gericht is op een vriesdroogbare en, evenals conclusies 1 tot en met 5, stabiele formulering bestemd voor intravitreale toediening en niet op een andere uitvindingsgedachte. Meerdere paragrafen, waaronder paragraaf [0027] maken duidelijk dat de vriesdroogbare formulering voor oftalmische doeleinden is bestemd. Paragrafen [0052] en [0053] van de beschrijving maken duidelijk dat reconstitutie de oorspronkelijke formulering weer geschikt maakt voor intravitreale toediening. De vakpersoon die EP 691 in zijn geheel en in onderlinge samenhang leest, zal conclusie 6 daarom zo opvatten dat die niet beperkt is tot formuleringen die bedoeld zijn voor vriesdrogen en reconstitutie om vervolgens intravitreaal toe te dienen, maar bescherming biedt tegen alle oftalmische formuleringen die voor vriesdrogen en reconstitutie voorafgaand aan intravitreale toediening geschikt zijn. 5.47. De slotsom is dat Opuviz inbreuk maakt op conclusie 6 van het Nederlandse deel van EP 691. Samsung zal worden verboden inbreuk te maken op EP 691. Inbreuk op conclusie 5 5.48. Tijdens de zitting heeft Regeneron verklaard geen afzonderlijk belang te hebben bij de gevorderde verklaring voor recht, indien het gevorderde inbreukverbod wordt toegewezen. Bij deze stand van zaken kan in het midden blijven of Opuviz ook equivalente inbreuk maakt op conclusie 5 van EP 691. Onrechtmatig faciliteren inbreuk 5.49. Regeneron stelt dat Samsung dreigt onrechtmatig jegens haar te handelen door derden toe te staan de Europese handelsvergunning voor Opuviz te gebruiken in Nederland en in andere landen, wat volgens vaste rechtspraak een onrechtmatige daad vormt.

De rechtbank in zaak 24-972 (EP 691) in conventie 6.1. wijst de vorderingen af, 6.2. veroordeelt Samsung in de kosten van de procedure in conventie, tot op heden begroot op € 90.688, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over dit bedrag met ingang van de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling, 6.3. verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad, in reconventie 6.4. verbiedt Samsung met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 2 364 691, in het bijzonder door in Nederland Opuviz te vervaardigen of te laten vervaardigen, aan te bieden, in het verkeer te brengen of te gebruiken, dan wel met dat doel in te voeren of in voorraad te hebben, op straffe van een dwangsom van € 75.000 per overtreding van het verbod, of, ter keuze van Regeneron, een dwangsom van € 10.000 per product of € 75.000 per dag, een gedeelte van een dag voor een hele gerekend, waarmee/waarop het verbod wordt overtreden, tot een maximum van € 1.000.000 is bereikt, 6.5. veroordeelt Samsung in de proceskosten, aan de zijde van Regeneron tot op heden begroot op € 70.000, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over dit bedrag met ingang van de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling, 6.6. veroordeelt Samsung in de na dit vonnis ontstane kosten, begroot op € 278 in conventie en reconventie samen aan salaris advocaat, te vermeerderen, onder de voorwaarde dat Samsung niet binnen veertien dagen na aanschrijving aan het vonnis heeft voldaan en er vervolgens betekening van de uitspraak heeft plaatsgevonden, met een bedrag van € 92 aan salaris advocaat en de explootkosten van betekening van de uitspraak, en te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over de nakosten met ingang van veertien dagen na de betekening van dit vonnis tot aan de voldoening, 6.7. veroordeelt Samsung in de kosten van het incident tot verkrijging van een provisionele voorziening en het exhibitie incident, beide begroot op nihil, 6.8. verklaart dit vonnis in reconventie tot zover uitvoerbaar bij voorraad, 6.9. wijst het meer of anders gevorderde af, in zaak 24-974 (EP 306) in conventie 6.10. vernietigt het Nederlandse deel van EP 2 944 306 B1, voor zover de conclusies meer omvatten dan de navolgende gewijzigde conclusie: 1. A pre-filled syringe comprising an ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 1-100 mg/ml of the VEGF antagonist being a VEGF-specific fusion protein, wherein the VEGF-specific fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO: 4 and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride and potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; having a pH of 5.8-7.0, wherein the formulation is suitable for intravitreal administration, wherein the liquid stable ophthalmic formulation comprises 40 mg/ml of the VEGF specific fusion protein, 10 mM sodium phosphate, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate and 5% sucrose, pH 6.2-6.3. 6.11. wijst de vorderingen voor het overige af, 6.12. veroordeelt Samsung in de proceskosten, aan de zijde van Regeneron tot op heden begroot op € 90.688, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over dit bedrag met ingang van de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling, 6.13. veroordeelt Samsung in de na dit vonnis ontstane kosten, begroot op € 178 in conventie aan salaris advocaat, te vermeerderen, onder de voorwaarde dat Samsung niet binnen veertien dagen na aanschrijving aan het vonnis heeft voldaan en er vervolgens betekening van de uitspraak heeft plaatsgevonden, met een bedrag van € 92 aan salaris advocaat en de explootkosten van betekening van de uitspraak, en te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over de nakosten met ingang van veertien dagen na de betekening van dit vonnis tot aan de voldoening, 6.14. verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad, in reconventie 6.15. wijst het gevorderde af, 6.16. compenseert de kosten in de hoofzaak en de incidenten. Dit vonnis is gewezen door mr. F.M. Bus, mr. H.F.R. van Heemstra en mr. S.H. Verrips en in het openbaar uitgesproken op 1 oktober 2025. Voor zover niet anders is vermeld, is één processtuk genomen in beide zaken. Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering. Een biosimilar is een medicijn dat zo is ontwikkeld dat het gelijkwaardig is aan een bestaand biologisch geneesmiddel (het ‘referentiegeneesmiddel’). Biologische geneesmiddelen zijn geneesmiddelen waarvan de werkzame stof wordt gemaakt in levende cellen. Dat wil zeggen: middels een injectie direct in het glasachtig lichaam van het oog. De producties EP44 en EP52, de verklaringen van prof. Otzen van de zijde van Samsung, en GP14 en GP29, de verklaringen van prof. Friedrich van de zijde van Regeneron. Europees Octrooiverdrag. Verordening (EU) 1215/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2012 betreffende de rechterlijke bevoegdheid, de erkenning en de tenuitvoerlegging van beslissingen in burgerlijke en handelszaken.

Oftalmische formulering van een antagonist van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), omvattende: (a) 1-100 mg/ml van een VEGF-antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosyleerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308; (b) 0,01-5% van één of meer organische co-oplosmiddelen die één of meer van polysorbaat, polyethyleenglycol (PEG) en propyleenglycol zijn; (c) 30-150 mM van een toniciteitsmiddel gekozen uit natriumchloride of kaliumchloride; (d) 5-40 mM natriumfosfaatbuffer; en (e) 1,0-7,5% van een stabiliserend middel gekozen uit de groep bestaande uit sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose en mannitol, pH tussen ongeveer 5,8 en 7,0, waarbij de formulering geschikt is voor intravitreale toediening. 2. Oftalmische formulering volgens conclusie 1, omvattende ongeveer 1-100 mg/ml, bij voorkeur 10-80 mg/ml, van de VEGF-antagonist, 10 mM natriumfosfaatbuffer, 40 mM NaCl, 0,03% polysorbaat en 5% sucrose, pH ongeveer 6,2- 6,3. 3. Oftalmische formulering volgens conclusie 2, omvattende VEGF-antagonist in een concentratie gekozen uit de groep bestaande uit 10 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml en 80 mg/ml. 4. Oftalmische formulering volgens één van de voorgaande conclusies, omvattende 10-80 mg/ml VEGF-antagonist, 10 mM natriumfosfaat, 0,03% polysorbaat en 135 mM natriumchloride, pH ongeveer 6,2-6,3. 5. Oftalmische formulering volgens conclusie 1, omvattende: (a) 10 mg/ml of 40 mg/ml van een VEGF-antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosyleerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308; (b) 0,03% polysorbaat 20; (c) ongeveer 40 mM natriumchloride; (d) 10 mM natriumfosfaatbuffer; en (e) 5% sucrose, waarbij de pH van de formulering pH 6,2-6,3 is. 6. Voor vriesdrogen geschikte formulering van een antagonist van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), omvattende (a) 5-50 mg/ml van de VEGF-antagonist, bij voorkeur 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml of 40 mg/ml, bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO: 4, die geglycosyleerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308; (b) 5-25 mM natriumfosfaatbuffer, pH ongeveer 5,8-7,0; (c) 0,01 - 0,15% van een organisch co-oplosmiddel, gekozen uit de groep bestaande uit polysorbaat, polyethyleenglycol (PEG), propyleenglycol en een combinatie daarvan; en (d) 1-10% van een stabiliserend middel gekozen uit de groep bestaande uit sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose en mannitol; of 20-150 mM van een toniciteitsmiddel, bij voorkeur natriumchloride; of 1-10% van het stabiliserende middel en 20-150 mM van het toniciteitsmiddel, waarbij de formulering kan worden gereconstitueerd zodat zij geschikt is voor intravitreale toediening. 7. Voor vriesdrogen geschikte formulering volgens conclusie 6, omvattende ongeveer 20 mg/ml van de VEGF-antagonist, ongeveer 10 mM natriumfosfaatbuffer, ongeveer 0,03% polysorbaat, ongeveer 0,1% PEG en ongeveer 2,5% sucrose, pH ongeveer 6,2-6,3. 8. Voor vriesdrogen geschikte formulering volgens conclusie 6, omvattende ongeveer 20 mg/ml van de VEGF-antagonist, ongeveer 5 mM natriumfosfaatbuffer, ongeveer 0,015% polysorbaat, ongeveer 2,5% sucrose, en verder omvattende natriumchloride in een hoeveelheid van ongeveer 20 mM, pH ongeveer 6,2-6,3. 9. Voor vriesdrogen geschikte formulering volgens conclusie 7, omvattende ongeveer 20 mg/ml van de VEGF-antagonist, ongeveer 5 mM natriumfosfaatbuffer, ongeveer 0,015% polysorbaat, en verder omvattende natriumchloride in een hoeveelheid van ongeveer 67,5 mM, pH ongeveer 6,2- 6, 3. 10. Werkwijze voor het produceren van een gevriesdroogde formulering van een VEGF-antagonist, omvattende het onderwerpen van de gepre-lyofiliseerde formulering volgens conclusie 6 tot 9 aan vriesdrogen voor het genereren van een gevriesdroogde formulering. 11. Voorgevulde injectiespuit die geschikt is voor intravitreale toediening die de formulering volgens één van de conclusies 1 tot 5 omvat. 2.5.3. De beschrijving van EP 691 bevat onder meer de volgende paragrafen: Field of the Invention [0001] The present invention is directed to pharmaceutical formulations suitable for intravitreal administration comprising agents capable of inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF), and to methods for making and using such formulations. The invention includes liquid pharmaceutical formulations having increased stability, as well as formulations that may be lyophilized and reconstituted for intravitreal administration. Statement of Related Art [0002] Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is nearly ubiquitous in human cancer, consistent with its role as a key mediator of tumor neoangiogenesis. Blockade of VEGF function, by binding to the molecule or its VEGFR-2 receptor, inhibits growth of implanted tumor cells in multiple different xenograft models (see, for example, Gerber et al. (2000) Cancer Res. 60:6253-6258). A soluble VEGF-specific fusion protein antagonist, termed a "VEGF trap" has been described (Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 99: 11393-8). [0003] Ophthalmic formulations are known, see for example, U.S. 7,033,604 and 6,777,429. An ophthalmic formulation of a VEGF antibody is described in US 6,676,941. [0004] Lyophilization (freeze drying under controlled conditions) is commonly used for long-term storage of proteins. The lyophilized protein is substantially resistant to degradation, aggregation, oxidation, and other degenerative processes while in the freeze-dried state (see, for example, U.S. 6,436,897). [0005] WO 2006/047325 is concerned with a method for treating intraocular neovascular diseases. WO 2005/020972 is concerned with combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders. WO 2006/104852 and US 2006/0217311 A1 are concerned with VEGF antagonist formulations. BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION [0006] Stable formulations of a VEGF-specific fusion protein antagonist are provided. Pharmaceutically acceptable formulations are provided that comprise a VEGF "trap" antagonist with a pharmaceutically acceptable carrier. In specific embodiments, liquid and lyophilized formulations are provided. [0007] In a first aspect, a stable liquid ophthalmic formulation of a VEGF-specific fusion protein antagonist is provided, comprising a fusion protein that comprises a receptor component consisting essentially of an immunoglobulin-like (lg) domain 2 of a first VEGF receptor and lg domain 3 of a second VEGF receptor, and a multimerizing component (also tenned a "VEGF trap"). The VEGF-specific fusion protein antagonist consists of amino acids 27-457 of SEQ ID NO:4 which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308. (…) General Description [0041] Safe handling and administration of formulations comprising proteins represent significant challenges to pharmaceutical formulators. Proteins possess unique chemical and physical properties that present stability problems: a variety of degradation pathways exist for proteins, implicating both chemical and physical instability. Chemical instability includes deamination, aggregation, clipping of the peptide backbone, and oxidation of methionine residues.

De specifieke aminozuren en aminozuursequenties in dit variabele deel maken het mogelijk om een specifieke antigene determinant (epitoop) te herkennen. Productie van eiwitten 4.1.10. Eiwitten worden door levende cellen geproduceerd in een proces dat eiwitsynthese genoemd wordt. Op basis van DNA of RNA wordt daarbij door mechanismen in de cel de eiwitketen van aminozuren samengesteld. Voor eiwitten die uitgescheiden worden, is daarbij een zogeheten signaalsequentie van groot belang. Dit is een korte keten van aminozuren aan het begin van de eiwitketen, die ervoor zorgt dat het eiwit tijdens het syntheseproces naar het celmembraan getransporteerd wordt. Op weg naar het celmembraan passeert het eiwit verschillende cellulaire compartimenten, waaronder het endoplasmatisch reticulum (ER), waar het wordt verwerkt tot zijn tot expressie gebrachte ‘mature’ vorm. Deze verwerking omvat (in het natuurlijke proces) het verwijderen van de signaalsequentie, die daardoor niet meer aanwezig is in het mature eiwit. In de laatste stappen van de eiwitsynthese kan ook glycosylering plaatsvinden, waarbij suikergroepen bevestigd worden aan bepaalde aminozuren. Dit wordt geïllustreerd in de volgende figuur: 4.1.11. Immunoglobulinen/antilichamen worden sinds de jaren 1980 in het laboratorium gemaakt voor onderzoeks-, analytische en medische doeleinden. De antilichamen die zijn afgeleid van klonen van een enkele B-cel (een type witte bloedcel) worden monoklonale antilichamen (“mAbs”) genoemd. Voor grootschalige productie van mAbs is de huidige methode om de genetische informatie voor het mAb te klonen naar een productiecellijn van zoogdieren. Chinese hamster ovarium (CHO) cellen worden hiervoor vaak gebruikt. De mAbs herkennen specifiek hetzelfde antigeen en binden aan precies dezelfde plaats (epitoop) van het antigeen. Fusie-eiwitten 4.1.12. Fusie-eiwitten zijn moleculen die bestaan uit ten minste twee domeinen: een receptor voor een bepaald ligand gefuseerd met een tweede eiwit dat andere gewenste eigenschappen heeft. De (ten minste) twee domeinen van het fusie-eiwit zijn gecodeerd door afzonderlijke genen/bronnen die zijn samengevoegd zodat ze als één enkele eenheid worden getranscribeerd en vertaald, waardoor één polypeptide ontstaat. Het tweede eiwit is meestal het Fc-deel van een IgG-immunoglobuline, dat het fusie-eiwit antilichaamachtige eigenschappen geeft. Fusie-eiwitten worden daarom vaak geproduceerd via een CHO-cellijn, net als antilichamen, en hebben daarom één homologe specificiteit (bindingsplaats). VEGF-antagonisten 4.1.13. Aflibercept is een specifiek fusie-eiwit, een VEGF-antagonist. VEGF staat voor vasculaire endotheliale groeifactor. Deze groeifactoren vormen een familie van signaalmoleculen die een fundamentele rol spelen in angiogenese (vorming van nieuwe bloedvaten uit bestaande vaten). Het subtype VEGF-A speelt een bijzonder belangrijke rol in angiogenese. 4.1.14. Angiogenese door VEGF's zorgt onder andere voor de aanmaak van nieuwe bloed-vaten na verwonding en nieuwe bloedvaten om geblokkeerde vaten te omzeilen. Er kan echter ook ongewenste angiogenese optreden. Kankers die VEGF tot expressie brengen kunnen bijvoorbeeld groeien en uitzaaien, en overexpressie van VEGF kan vaatziekten veroorzaken in het oog, zoals AMD. 4.1.15. Om ongewenste angiogeneseprocessen tegen te gaan, kunnen anti-VEGF eiwitten of VEGF-antagonisten worden gebruikt om de werking en de daaropvolgende signaalcascade van VEGF-A te remmen. Deze VEGF-antagonisten binden zich aan VEGF-A en voorkomen zo de start van pathologische angiogeneseprocessen. Oftalmische formulering en intravitreale toediening 4.1.16. De Octrooien hebben betrekking op een oftalmische formulering. Dat betekent dat de formulering geschikt is voor gebruik in het oog. 4.1.17. Er zijn verschillende toedieningsroutes. Parenterale toediening betreft routes die het maag-darmstelstel omzeilen. Dit kan bijvoorbeeld door intraveneuze toediening met een injectie. Voor oftalmische aandoeningen kan toediening plaatsvinden met een intravitreale (ook wel intraoculaire) injectie, subchorale injectie, subconjunctivale injectie, en verschillende systemen voor de toediening van geneesmiddelen, waaronder oplossingen, zalven en gels. Een intravitreale injectie is een injectie in het glasachtig lichaam van het oog, zoals weergegeven in de onderstaande figuur: 4.1.18. Een algemeen vereiste voor een parenterale toedieningsvorm is dat de formulering isotoon moet zijn. Dat heeft te maken met osmolariteit. Osmolariteit is de concentratie van opgeloste (osmotisch) actieve stoffen in een oplossing. Wanneer twee oplossingen met een verschillende osmolariteit van elkaar worden gescheiden door een semipermeabel celmembraan, ontstaat er een drukverschil, waardoor water door de cel wordt aangetrokken, dan wel afgestaan. Toniciteit is een maat voor die effectieve osmotische drukgradiënt. Met andere woorden, toniciteit is de relatieve concentratie van opgeloste stoffen in de oplossing die de richting en mate van diffusie bepalen. Wanneer twee oplossingen dezelfde osmotische waarde hebben, worden deze oplossingen isotoon genoemd. Is de osmotische waarde niet gelijk, dan spreekt men van hypo- respectievelijk hypertonische oplossingen. 4.1.19. Om eiwitten geschikt te maken voor injectie, moeten ze stabiel zijn, dat wil zeggen zichzelf in de juiste gevouwen en oplosbare toestand kunnen houden. Veel eiwitten zijn slechts marginaal stabiel in een oplossing en moeten daarom worden verwerkt in een formulering die voldoende stabiliteit biedt. Eiwitten zijn onderhevig aan afbraak door verschillende oorzaken. Chemische stabiliteit (oxidatie, hydrolyse, deaminatie) en fysische stabiliteit (aggregatie, precipitatie) kunnen bijvoorbeeld een rol spelen. Tijdens opslag kunnen eiwitten bijvoorbeeld dimeren of hogere aggregaten vormen (en uiteindelijk samenklonteren) en mogelijk neerslaan. Deze aggregatie kan onomkeerbaar zijn, wat een probleem is voor de opslagstabiliteit van therapeutische eiwitten, vooral als ze via injectie/infusie moeten worden toegediend. 4.1.20. Een veelgebruikte strategie om de langetermijnstabiliteit van een eiwit-formulering te verbeteren is vriesdrogen (ook lyofilisatie genoemd). De formulering kan dan worden opgeslagen in droge, poedervormige vorm en worden ‘gereconstitueerd’ (reconstituted), dat wil zeggen: opnieuw opgelost, vlak voor toediening. Dit gaat het negatieve effect van water op de eiwitstabiliteit tegen.

coli van een eiwit met de volledige sequentie mogelijk is en maar beperkte nadelen heeft, zoals Samsung stelt. 5.9. Als de vakpersoon de verwijzing naar de volledige sequentie van SEQ ID NO:4 zou opvatten als het gebruik van een matuur eiwit met die volledige sequentie, zou de vermelding van het in een CHO-cellijn tot expressie gebrachte eiwit dat in [0030] wordt beschreven bovendien irrelevante informatie vormen. 5.10. Waarom de vakpersoon US 484 en de aanvragen van de Octrooien tegen deze achtergrond zo zou lezen dat het in [0007] en [0011] bedoelde eiwit een matuur eiwit met de volledige lengte van de sequentie van SEQ ID NO:4 zou zijn en niet het in een CHO-cellijn tot expressie gebrachte en geglycosileerde eiwit dat specifiek in [0030] wordt beschreven, heeft Samsung onvoldoende kunnen uitleggen. De rechtbank is op deze gronden van oordeel dat de combinatie van een VEGF antagonist bestaande uit de aminozuren 27-457 van SEQ ID NO:4, die geglycosileerd is op de Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308 met de in [0007], [0011] en [0013] beschreven andere bestanddelen van de formulering direct en ondubbelzinnig is geopenbaard in US 484 en in de aanvragen. 5.11. Op dezelfde gronden zou de vakpersoon de tekst in [0030] van US 484, die luidt ‘the fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO:4’ zo lezen dat daarin ten minste is geopenbaard een eiwit bestaande uit die aminozuur sequentie. Om die reden is er ook basis in US 484 en de aanvragen voor de conclusies die bestaan uit die mature sequentie (‘consisting of’). Natriumfosfaatbuffer geopenbaard 5.12. Samsung voert aan dat US 484 geen basis biedt voor het in de Octrooien geclaimde bereik van de hoeveelheid natriumfosfaatbuffer in de formulering. In conclusie 1 van EP 691 is een natriumfosfaatbuffer van 5-40 mM geclaimd, in conclusie 5 10 mM natriumfosfaatbuffer en in conclusie 6 5-25 mM. De door Regeneron verdedigde conclusie van EP 306 claimt een natriumfosfaatbuffer van 10 mM. In paragraaf [0007] van US 484 wordt een buffer van 5-40 mM geopenbaard, waarbij in dezelfde paragraaf is vermeld dat de buffer bijvoorbeeld een fosfaatbuffer is. In [0013] wordt een bereik van 5-25 mM fosfaatbuffer geopenbaard. In de paragrafen [0010], [0011], [0012], [0014], [0015] en [0016] wordt als buffer specifiek natriumfosfaat geopenbaard in de formulering (waaronder in [0011] 10 mM). Ook een aantal conclusies zijn beperkt tot een natriumfosfaatbuffer. In US 484 wordt geen andere fosfaatbuffer dan natriumfosfaat beschreven. 5.13. De vakpersoon zou de beschrijving van de bereiken in [0007] en [0013] van een fosfaatbuffer in de hiervoor geschetste omstandigheden opvatten als een openbaarmaking van die bereiken van een natriumfosfaatbuffer. De betreffende bereiken zijn daarmee direct en ondubbelzinnig geopenbaard in US 484. Voorgevulde injectiespuit geopenbaard 5.14. Samsung stelt dat er geen basis is in US 484 voor een voorgevulde injectiespuit. Paragraaf [0020] van US 484 beschrijft voor de vakpersoon dat de oftalmische formuleringen van het octrooi worden verpakt in een injectiespuit. De vakpersoon zal, op basis van zijn algemene vakkennis, begrijpen dat dit van toepassing is op alle in dat document geopenbaarde formuleringen en niet afhankelijk is van de specifieke combinatie van (de hoeveelheden van) de werkzame stof en de hulpstoffen. De in conclusie 1 van EP 306 en conclusie 11 van EP 691 geclaimde injectiespuit met specifieke formuleringen zijn daarmee direct en ondubbelzinnig geopenbaard. Tussenconclusie 5.15. Uit het voorgaande volgt dat er geen sprake is van een onterecht beroep op prioriteit in de zin van artikel 87 jo. 123(2) EOV of toegevoegde materie in de zin van artikel 76 jo. 123(2) EOV. De nietigheidsargumenten van Samsung die daarop zijn gebaseerd slagen niet. Nieuwheid 5.16. Vervolgens is aan de orde de vraag of de conclusies 1 en 6 van EP 691 nieuw zijn ten opzichte van WO 852. Deze conclusies zijn gericht op intravitreale toediening van aflibercept. WO 852 openbaart niet expliciet dat de in dat document geopenbaarde werkzame stof geschikt is voor de behandeling van oftalmische aandoeningen en/of een intravitreale toediening. WO 852 beschrijft in voorbeeld 4 alleen een intraveneuze en subcutane toediening. De vakpersoon die WO 852 leest, ziet dat in de uitvoeringsvoorbeelden een hypertone formulering (met 20% sucrose) wordt geopenbaard. De vakpersoon weet dat voor een intravitreale toediening een isotone formulering nodig is. De in de conclusies 1 en 6 van EP 691 geclaimde geschiktheid voor een oftalmische indicatie en de toedieningsvorm zijn daarom ook niet impliciet geopenbaard in WO 852. Dat document is daarom niet nieuwheidsschadelijk voor conclusies 1 en 6 van EP 691. 5.17. Op dezelfde gronden is Fraser ook niet nieuwheidsschadelijk voor conclusie 6 van EP 691. Dat document openbaart een sterk hypotone formulering en openbaart geen oftalmische formulering die geschikt is voor intravitreaal gebruik. 5.18.

Om die reden vordert zij een (territoriaal onbegrensd) verbod voor Samsung om onrechtmatig te handelen door haar handelsvergunning aan derden ter beschikking te stellen. Bij pleidooi heeft zij Duitsland en Engeland uitgezonderd van deze vordering, maar voor het overige handhaaft zij die. 5.50. De rechtbank is internationaal bevoegd om van deze vordering kennis te nemen op grond van artikel 4 Brussel Ibis-Vo, omdat Samsung in Nederland is gevestigd. Gelet op de inhoudelijke beoordeling van deze vordering kan in het midden blijven op welke wijze de rechtbank daarbij rekening dient te houden met het bepaalde in artikel 24 lid 4 Brussel Ibis-Vo. 5.51. Regeneron heeft onvoldoende gemotiveerd welke derden dreigen inbreuk te maken op welke specifieke buitenlandse delen van EP 691, dat alle gedesigneerde buitenlandse delen van EP 691 (zie 2.5) nog steeds van kracht zijn, met welke conclusies, en dat Samsung die derden dreigt toestemming te geven voor de gestelde inbreuk. De feitelijke grondslag voor haar vordering heeft zij daarmee onvoldoende geconcretiseerd om toe te kunnen komen aan bewijslevering van de gestelde dreiging, laat staan om vast te kunnen stellen dat van dreigend onrechtmatig faciliteren van een inbreuk op enig buitenlands deel van EP 691 sprake is. Het gevorderde verbod om onrechtmatig te handelen is daarom niet toewijsbaar. Vorderingen 5.52. Het gevorderde verbod om inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 691 zal worden toegewezen in de zaak 24-972. De daarbij gevorderde dwangsommen zijn ook toewijsbaar, met dien verstande dat die zullen worden gematigd en gemaximeerd zoals in het dictum bepaald. Het als onderdeel van het inbreukverbod gevorderde verbod om direct of indirect betrokken te zijn bij of te profiteren van inbreukmakende handelingen is niet toewijsbaar, omdat het onvoldoende specifiek is en niet duidelijk is wat de grondslag daarvoor is. 5.53. De veroordeling in reconventie zal ook uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard. 5.54. Regeneron heeft de vordering in reconventie ingesteld in haar conclusie van antwoord/eis in beide zaken, zonder daarbij onderscheid te maken tussen die zaken. De rechtbank ziet echter niet in welk belang zij zou hebben bij toewijzing van een verbod in beide zaken. Bij gebrek aan belang wordt de reconventionele vordering in zaak 24-974 dan ook afgewezen. Incidenten 5.55. Regeneron heeft geen belang meer bij haar incidentele vordering tot exhibitie ex 843a Rv omdat de rechtbank al tot de vaststelling komt dat Opuviz geschikt is voor vriesdrogen en reconstitutie. Die vordering wordt daarom afgewezen. Dat geldt ook voor het verzoek op de voet van artikel 22 Rv. 5.56. Uit het voorgaande volgt ook dat Regeneron geen belang meer heeft bij haar provisionele vorderingen. en verder in conventie en reconventie in beide zaken 5.57. In zaak 24-972 wordt Samsung in conventie en reconventie als de overwegend in het ongelijk gestelde partij veroordeeld in de kosten van de procedure en in zaak 24-974 in conventie. In zaak 24-974 worden de kosten in reconventie gecompenseerd. Regeneron heeft een veroordeling tot vergoeding van de redelijke en evenredige proceskosten gevorderd op de voet van artikel 1019h Rv. Partijen hebben de rechtbank bericht dat zij het er over eens zijn dat de redelijke en evenredige proceskosten in beide zaken in totaal € 250.000 bedragen. De rechtbank zal de kosten aan de zijde van Regeneron daarom, vermeerderd met € 688 griffierecht per zaak, in ieder van beide zaken begroten op € 90.688 in de hoofdzaak in conventie en op € 70.000 in de hoofdzaak in reconventie (24-972). In de incidenten worden de proceskosten begroot op nihil. 5.58. De vordering tot vermeerdering van de proceskostenveroordeling met wettelijke rente zal worden toegewezen op de wijze als in het dictum wordt bepaald.

Physical instability encompasses many phenomena, including, for example, aggregation and/or precipitation. 2.5.4. De aanvrage van EP 691 bevat in de beschrijving paragrafen die slechts op ondergeschikte (voor deze zaak niet relevante) punten afwijken van de hierna in 2.10 beschreven paragrafen van US 484, waarvan EP 691 de prioriteit inroept. Dit geldt bijvoorbeeld voor de paragrafen [0005] tot en met [0007], [0011] en [0013]. Paragrafen [0045] tot en met [0047] van de aanvrage hebben dezelfde inhoud als paragrafen [0030] tot en met [0032] in US 484. De aanvrage voor EP 691 bevat ook de hierna in 2.10 beschreven voorbeelden in US 484. 2.6. EP 306 is op 27 januari 2021 verleend op een aanvrage van 14 juni 2007. EP 306 roept eveneens de prioriteit in van US 484 van 16 juni 2006. 2.6.1. EP 306 bevat de volgende conclusies in de – oorspronkelijke – Engelse taal: 1. A pre-filled syringe comprising an ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 1-100 mg/ml of the VEGF antagonist comprising a VEGF-specific fusion protein; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride and potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; having a pH of 5.8-7.0, wherein the formulation is suitable for intravitreal administration. 2. The pre-filled syringe according to claim 1, wherein the VEGF-specific fusion protein comprises a receptor component comprising an immunoglobulin-like (Ig) domain 2 of a first VEGF receptor and Ig domain 3 of a second VEGF receptor, and a multimerizing component. 3. The pre-filled syringe according to claim 2, wherein the first VEGF receptor is Flt1 and the second VEGF receptor is Flkl or Flt4. 4. The pre-filled syringe according to any one of claims 1-3, wherein the VEGF-specific fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO:4, and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308. 5. The pre-filled syringe according to any one of claims 1-4, wherein the liquid stable ophthalmic formulation comprises 40 mg/mL of the VEGF specific fusion protein, 10 mM sodium phosphate, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate 20, and 5% sucrose, pH 6.2-6.3. 2.6.2. De (onweersproken) Nederlandse vertaling van de conclusies van EP 306 luidt als volgt: 1. Een voorgevulde spuit, omvattende een oftalmische formulering van een vasculaire endotheelgroeifactor (VEGF)-antagonist, omvattende: (a) 1-100 mg/ml van de VEGF-antagonist, die een VEGF-specifieke fusieproteïne omvat; (b) 0,01-5 % van een of meerdere organische hulpoplosmiddelen, die een of meerdere van polysorbaat, polyethyleenglycol (PEG) en propyleenglycol zijn; (c) 30-150 mM van een toniciteitsmiddel, dat uit natriumchloride en kaliumchloride geselecteerd is; (d) 5-40 mM natriumfosfaatbuffer; en (e) 1,0-7,5 % van een stabiliserend middel, dat geselecteerd is uit de groep bestaande uit sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose en mannitol; met een pH-waarde van 5,8-7,0, waarbij de formulering voor intravitreale toediening geschikt is. 2. De voorgevulde spuit volgens conclusie 1, waarbij de VEGF-specifieke fusieproteïne een receptorcomponent, die een immunoglobuline-achtig (Ig) domein 2 van een eerste VEGF-receptor en Ig-domein 3 van een tweede VEGF-receptor omvat, en een multimeriserende component omvat. 3. De voorgevulde spuit volgens conclusie 2, waarbij de eerste VEGF-receptor Flt1 is en de tweede VEGF-receptor Flk1 of Flt4 is. 4. De voorgevulde spuit volgens een van de conclusies 1-3, waarbij de VEGF-specifieke fusieproteïne aminozuren 27-457 van SEQ ID Nr.: 4 omvat en aan Asn-resten 62, 94, 149, 222 en 308 geglycosyleerd is. 5. De voorgevulde spuit volgens een van de conclusies 1-4, waarbij de vloeibare stabiele oftalmische formulering 40 mg/ml van de VEGF-specifieke fusieproteïne, 10 mM natriumfosfaat, 40 mM NaCl, 0,03 % polysorbaat 20, en 5 % sucrose, pH-waarde 6,2-6,3 omvat. 2.7. Evenals EP 691 bevat de aanvrage voor EP 306 in de beschrijving paragrafen die slechts op ondergeschikte (voor deze zaak niet relevante) punten afwijken van de hierna in 2.10 beschreven paragrafen van US 484, waarvan EP 306 de prioriteit inroept. Dit geldt bijvoorbeeld voor de paragrafen [0005] tot en met [0007], [0011] en [0013]. Paragrafen [0037] en [0047] tot en met [0049] van de aanvrage hebben dezelfde inhoud als paragrafen [0020] en [0030] tot en met [0032] in US 484. De aanvrage voor EP 306 bevat ook dezelfde voorbeelden als US 484. 2.8. Tegen EP 306 is oppositie ingesteld bij de oppositie divisie (OD) van het Europees Octrooibureau. De OD heeft EP 306 nietig verklaard in een beslissing van 13 januari 2025, omdat het octrooi geen geldig beroep kon doen op de ingeroepen prioriteit en toegevoegde materie bevat. Regeneron heeft beroep ingesteld tegen deze beslissing. 2.9. In de oppositieprocedure heeft Regeneron EP 306 verdedigd met het volgende hoofdverzoek met één conclusie: 1. A pre-filled syringe comprising an ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 1-100 mg/ml of the VEGF antagonist being a VEGF-specific fusion protein, wherein the VEGF-specific fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO: 4 and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride and potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; having a pH of 5.8-7.0, wherein the formulation is suitable for intravitreal administration, wherein the liquid stable ophthalmic formulation comprises 40 mg/ml of the VEGF specific fusion protein, 10 mM sodium phosphate, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate, and 5% sucrose, pH 6.2-6.3. 2.10. EP 691 en EP 306 beroepen zich op prioriteit van de Amerikaanse aanvrage US 60/814,484 (‘US 484’. US 484 bevat in de beschrijving de volgende paragrafen: [0005] Stable formulations of a VEGF-specific fusion protein antagonist are herein provided. The pharmaceutically acceptable formulations of the invention comprise the VEGF "trap" antagonist with a pharmaceutically acceptable carrier. In specific embodiments, liquid and lyophilized formulations are provided. [0006] In a first aspect, the invention features a stable liquid ophthalmic formulation of a VEGF-specific fusion protein antagonist, comprising a fusion protein comprising a receptor component consisting essentially of an immunoglobulin-like (lg) domain 2 of a first VEGF receptor and lg domain 3 of a second VEGF receptor, and a multimerizing component (also termed a "VEGF trap").

In a specific embodiment of the VEGF-specific fusion protein antagonist, the first VEGF receptor is Flt1 and the second VEGF receptor is Flk1 or Flt4. In a more specific embodiment the fusion protein has the amino acid sequence of SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO:4. Preferably, the VEGF antagonist is a dimer comprising two fusion proteins of SEQ ID NO:4. [0007] The stable liquid ophthalmic formulation of the invention comprises 1-100 mg/ml VEGF-specific fusion protein antagonist, 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s), 30- 150 mM of one or more tonicity agent(s), 5-40 mM of a buffering agent, and optionally, 1.0- 7.5% of a stabilizing agent, pH between about 5.8-7.0. In one or more specific embodiments, the organic co-solvent may be polysorbate, for example, polysorbate 20 or polysorbate 80, polyethylene glycol (PEG), for example, PEG 3350, or propylene glycol, or a combination thereof; the tonicity agent may be, for example, sodium chloride or potassium chloride; the stabilizing agent may be sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, or mannitol; and the buffering agent may be, for example, phosphate buffer. [0008] In several embodiments, the organic co-solvent is polysorbate and/or PEG, the stabilizing agent is sucrose, the buffering agent is phosphate buffer, and the tonicity agent is NaCl. More specifically, the ophthalmic formulation comprises about 40-50 mg/ml of the VEGF antagonist (SEQ ID NO:4), about 10 mM phosphate buffer, 0.01-3% polysorbate and/or PEG, 40-135 mM NaCl, and optionally 5.0% sucrose, pH about 6.2-6.3. (…) [0011] In a specific preferred embodiment, the ophthalmic formulation comprises about 40 mg/ml of the VEGF antagonist (SEQ ID NO:4), 10 mM sodium phosphate buffer, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate, and 5% sucrose, pH about 6.2-6.3. (…) [0013] In a second aspect, the invention features a lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF)-specific fusion protein antagonist, comprising 10-50 mg/ml of the VEGF antagonist, 5-25 mM buffer, such as phosphate buffer, 0.01 to 0.15% of one or more of an organic co-solvent, such as polysorbate, propylene glycol and/or PEG, and optionally 1-10% of a stabilizing agent such as sucrose, sorbitol, trehalose, glycerol, or mannitol, pH about 5.8-7.0. [0014] In a more specific embodiment, the lyophilizable ophthalmic formulation of the invention comprises 20 mg/ml of the VEGF antagonist, 10 mM sodium phosphate buffer, 0.03% polysorbate, 0.1% PEG, and 2.5% sucrose, pH about 6.2-6.3. [0015] In a more specific embodiment, the lyophilizable ophthalmic formulation of the invention comprises 20 mg/ml of the VEGF antagonist, 5 mM sodium phosphate buffer, 0.015% polysorbate, 20 mM NaCl, and 2.5% sucrose, pH about 6.2-6.3. [0016] In a more specific embodiment, the lyophilizable ophthalmic formulation of the invention comprises 20 mg/ml of the VEGF antagonist, 5 mM sodium phosphate buffer, 0.015% polysorbate, and 67.5 mM NaCl, pH about 6.2-6.3. (...) [0020] The invention further features ophthalmic formulations provided in a pre-filled syringe or vial, particularly suitable for intravitreal administration. (…) [0027] In another aspect, a lyophilizable formulation of a VEGF antagonist is provided, wherein upon lyophilization followed by reconstitution, a stable liquid ophthalmic formulation as described herein is obtained. (…) VEGF Antagonists [0030] An VEGF antagonist is a compound capable of blocking or inhibiting the biological action of vascular endothelial growth factor (VEGF), and includes fusion proteins capable of trapping VEGF. In a preferred embodiment, the VEGF antagonist is the fusion protein of SEQ ID NO:2 or 4; more preferably, SEQ ID NO:4. In specific embodiments, the VEGF antagonist is expressed in a mammalian cell line such as a CHO cell and may be modified post-translationally. In a specific embodiment, the fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO:4 and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308. Preferably, the VEGF antagonist is a dimer composed of two fusion proteins of SEQ ID NO:4. [0031] The VEGF antagonist of the methods and formulations of the invention can be prepared by any suitable method known in the art, or that comes to be known. The VEGF antagonist is preferably substantially free of protein contaminants at the time it is used to prepare the pharmaceutically acceptable formulation. By "substantially free of protein contaminants" is meant, preferably, that at least 90% of the weight of protein of the VEGF specific fusion protein antagonist preparation used for making a formulation is VEGF fusion protein antagonist protein, more preferably at least 95%, most preferably at least 99%. The fusion protein is preferably substantially free of aggregates. "Substantially free of aggregates" means that at least 90% of the weight of fusion protein is not present in an aggregate at the time the fusion protein is used to prepare the pharmaceutically effective formulation. (...) Stable Liquid Ophthalmic Formulations [0032] In one aspect, the invention provides a stable pharmaceutically acceptable formulation comprising a VEGF antagonist, wherein the formulation is a liquid formulation suitable for ophthalmic use. Preferably, the liquid formulation comprises a pharmaceutically effective amount of the VEGF antagonist. The formulation can also comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, buffers, tonicity agents, stabilizers, and/or excipients. An example of a pharmaceutically acceptable liquid formulation comprises a VEGF antagonist in a pharmaceutically effective amount, a buffer, an organic co-solvent such as polysorbate, a tonicity agent such as NaCl, and optionally, a stabilizer such as sucrose or trehalose. (…) Ophthalmic Lyophilized Formulations [0035] In one aspect of the invention, an ophthalmically acceptable formulation comprising a VEGF antagonist is provided, wherein the formulation is a lyophilizable formulation. (…) Ophthalmic Lyophilized Formulations [0052] In one aspect of the invention, an ophthalmically acceptable formulation comprising a VEGF antagonist is provided, wherein the formulation is a lyophilizable formulation. Lyophilizable formulations can be reconstituted into solutions, suspensions, emulsions, or any other suitable form for administration or use. Lyophilizable formulations are typically first prepared as liquids, then frozen and lyophilized. The total liquid volume before lyophilization can be less, equal to, or more than, the final reconstituted volume of the lyophilized formulation.

The lyophilization process is well known to those of ordinary skill in the art, and typically includes sublimation of water from a frozen formulation under controlled conditions. [0053] Hence, the invention provides a lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 5-50 mg/ml of the VEGF antagonist, preferably 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml or 40 mg/ml, consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 5-25 mM of sodium phosphate buffer, pH about 5.8-7.0; (c) 0.01-0.15% of an organic co-solvent, selected from the group consisting of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and a combination thereof; and (d) 1-10% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; or 20-150 mM of a tonicity agent, preferably sodium chloride; or 1-10% of the stabilizing agent and 20-150 mM of the tonicity agent, wherein the formulation can be reconstituted so it is suitable for intravitreal administration. (…) Example 3. Stability of 40 mg/ml VEGF Trap Liquid Formulation Stored at 5° C in 3 ml Glass Vials. [0044] A liquid formulation containing 40 mg/ml VEGF Trap (SEQ ID NO:4), 10 mM phosphate, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate 20, 5% sucrose, and pH 6.3, was stored at 5 °C in 3 ml glass vials and samples tested at 0.5, 1, 2, 3, and 4 months. Stability results are shown in Table 3. Turbidity, percent recovered protein and purity was determined as described above. Example 4. Stability of 40 mg/ml VEGF Trap Liquid Formulation Stored at 5° C in Prefilled Glass Syringe. [0045] A liquid formulation containing 40 mg/ml VEGF trap (SEQ ID NO:4), 10 mM phosphate, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate 20, 5% sucrose, and pH 6.3, was stored at 5 °C in 1 ml prefilled luer glass syringe with 4023/50 FluroTec coated plunger and samples tested at 0.5, 1, 2, 3, and 4 months. Stability results are shown in Table 4. Turbidity, percent recovered protein and purity was determined as described above. Stand van de techniek 2.11. In een artikel van Holash et al. uit 2002 (hierna: ‘Holash’) worden proeven door Regeneron met aflibercept besproken. Aflibercept wordt in dat artikel nog VEGF-Trap en VEGF-TrapR1R2 genoemd. Holash beschrijft dat Regeneron een nieuwe VEGF-remmer heeft ontwikkeld die een hoge bindingsaffiniteit behoudt met verbeterde farmacokinetische (PK) eigenschappen. Deze VEGF-remmer is volgens Holash een van de meest krachtige en effectieve VEGF-remmers die bekend zijn. Holash suggereert dat VEGF-TrapR1R2 het potentieel heeft om een langdurige en krachtige remmer van VEGF-gemedieerde activiteit in vivo te zijn, veel beter dan de parental VEGF-Trap. 2.12. Op 23 november 2004 is gepubliceerd een wetenschappelijk artikel van Fraser et al., “Single Injections of Vascular Endothelial Growth Factor Trap Block Ovulation in the Macaque and Produce a Prolonged, Dose-Related Suppression of Ovarian Function” in het tijdschrift JCEM 2004, vol. 90(2), pp. 1114-22 (hierna: ‘Fraser’). 2.13. De specifieke sequentie van aflibercept is geopenbaard in de Amerikaanse octrooiaanvrage US 2004/0265309, die op 30 december 2004 is gepubliceerd. 2.14. In het handboek Remington ‘The Science and Practice of Pharmacy’ uit 2005 (hierna: ‘Remington’) is op p. 858 vermeld: 2.15. Op 2 maart 2006 is de PCT-aanvrage WO 2006/023665 getiteld “IL-1 Antagonist Formulations” van Regeneron gepubliceerd (‘WO 665’). WO 665 openbaart een stabiele formulering voor een ander fusie-eiwit, de zogenaamde interleukine-1 antagonist. 2.16. Op 16 maart 2006 is de Amerikaanse octrooiaanvrage US 2006/0058234 gepubliceerd getiteld ‘VEGF traps and therapeutic uses thereof’ (het document wordt hierna genoemd: ‘US 234’). Het betreft een aanvrage van Regeneron. US 234 openbaart onder andere: [0003] The invention encompasses fusion polypeptides capable of binding vascular endothelial cell growth factor (VEGF), VEGF family members, and splice variants with specifically desirable characteristics, as well as therapeutic methods of use. (…) [0011] In all embodiments of the VEGF-binding fusion polypeptides of the invention (including full length VEGF binding fusion polypeptides, truncated VEGF-binding fusion polypeptides, etc.), a signal sequence (S) may be included at the beginning (or N-terminus) of the fusion polypeptide of the invention. The signal sequence may be native to the cell, recombinant, or synthetic. (…) [0013] In a fourth aspect, the invention encompasses vectors comprising the nucleic acid molecules of the invention, including expression vectors comprising the nucleic acid molecule operatively linked to an expression control sequence. In a fifth aspect, the invention encompasses host-vector systems for the production of a fusion polypeptide which comprise the expression vector, in a suitable host cell; host-vector systems wherein the suitable host cell is a bacterial, yeast, insect, mammalian cell; an E. Coli cell, or a COS or CHO cell. Additional encompassed in a sixth aspect are VEGF-binding fusion polypeptides of the invention modified by acetylation or pegylation, and other posttranslational modifications resulting from expression in a mammalian cell line. Methods for acetylating or pegylating a protein are well known in the art. In specific embodiments, the fusion polypeptide of the invention expressed in a mammalian cell line such as a CHO cell comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO:8 and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308. (…) [0015] The VEGF-binding fusion polypeptides of the invention are therapeutically useful for treating any disease or condition which is improved, ameliorated, or inhibited by removal, inhibition, or reduction of VEGF. A non-exhaustive list of specific conditions improved by inhibition or reduction of VEGF include, for example, undesirable plasma leakage or vascular permeability, undesirable blood vessel growth, e.g., such as in a tumor, edema associated with inflammatory disorders such as psoriasis or arthritis, including rheumatoid arthritis; asthma; generalized edema associated with bums; ascites and pleural effusion associated with tumors, inflammation or trauma; chronic airway inflammation; asthma; capillary leak syndrome; sepsis; kidney disease associated with increased leakage of protein; pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and eye disorders such as age related macular degeneration and diabetic retinopathy. The VEGF mini-trap is particularly useful in treatment of eye disorders, and as an adjuvant to eye surgeries, including glaucoma surgery; and the treatment of intra-ocular tumors, such as for example, uveal melanoma, retinoblastoma, via intravitreal delivery. (…) [0017] In a ninth aspect, the invention features pharmaceutical compositions comprising a VEGF-binding fusion polypeptide of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier.

Such pharmaceutical compositions may comprise a dimeric fusion polypeptide trap, or nucleic acids encoding the fusion polypeptide. The mini-traps of the invention find specific uses in conditions in which a VEGF inhibitor with reduced serum half life (e.g., faster clearance), and/or increased tissue penetration due to smaller size is desirable. Specific applications for the VEGF mini-trap include, for example, diseases where local administration to a specific tissue or cell is desirable. Examples of such a condition or disease are ocular diseases of the eye. (…) Therape[u]tic Uses [0040] The VEGF-binding traps of the invention are therapeutically useful for treating any disease or condition which is improved, ameliorated, inhibited or prevented by removal, inhibition, or reduction of VEGF. A non-exhaustive list of specific conditions improved by inhibition or reduction of VEGF include, clinical conditions that are characterized by excessive vascular endothelial cell proliferation, vascular permeability, edema or inflammation such as brain edema associated with injury, stroke or tumor; edema associated with inflammatory disorders such as psoriasis or arthritis, including rheumatoid arthritis; asthma; generalized edema associated with burns; ascites and pleural effusion associated with tumors, inflammation or trauma; chronic airway inflammation; capillary leak syndrome; sepsis; kidney disease associated with increased leakage of protein; and eye disorders such as age related macular degeneration and diabetic retinopathy. [0041] The compositions of the invention are therapeutically useful for treating a wide variety of diseases associated with increased VEGF levels. For example (…) [0042] Another disease associated with increased VEGF is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). (...) [0043] A smaller, non-glycosylated mini-trap expressed in E. coli (Example 4), a glycosylated mini-trap expressed in CHO cells (Example 5), or a receptor-based monomeric trap (Example 6) has optimized characteristics for local/intravitreal delivery, ie. a shorter serum half life for faster clearance and minimizing unwanted systemic exposure. In addition due to its smaller size, the mini-trap has the ability to penetrate through the inner-limiting membrane (ILM) in the eye, and diffuse through the vitreous to the retina/retinal pigment epithelial (RPE) layer which will help to treat retinal disease. Additionally, the mini-trap can be used for local administration for the treatment of ocular disease such as choroidal neovascularization, diabetic macular edema, proliferative diabetic retinopathy, corneal neovascularization/ transplant rejection. Still further, the mini-trap can be used in any situation where transient (short-term) blocking of VEGF is required, e.g., to avoid chronic exposure to VEGF blockade, such as, for example, in the treatment of Psoriasis. (…) [0050] Various delivery systems are known and can be used to administer an agent of the invention, e.g., encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, recombinant cells capable of expressing the compound, receptor-mediated endocytosis (see, e.g., Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), construction of a nucleic acid as part of a retroviral or other vector, etc. Methods of introduction can be enteral or parenteral and include but are not limited to intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, intraocular, and oral routes. (…) (…) [0052] In a specific embodiment, it may be desirable to administer the pharmaceutical compositions of the invention locally to the area in need of treatment; this may be achieved, for example, and not by way of limitation, by local infusion during surgery, topical application, e.g., by injection, by means of a catheter, or by means of an implant, the implant being of a porous, non-porous, or gelatinous material, including membranes, such as sialastic membranes, fibers, or commercial skin substitutes. (…) Pharmaceutical Compositions [0056] The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a VEGF mini-trap of the invention. Such compositions comprise a therapeutically effective amount of one or more mini-traps, and a pharmaceutically acceptable carrier. The term "pharmaceutically acceptable" means approved by a regulatory agency of the Federal or a state government or listed in the U.S. Pharmacopeia or other generally recognized pharmacopeia for use in animals, and more particularly, in humans. The term "carrier" refers to a diluent, adjuvant, excipient, or vehicle with which the therapeutic is administered. Such pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene, glycol, water, ethanol and the like. The composition, if desired, can also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents. These compositions can take the form of solutions, suspensions, emulsion, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release formulations and the like. Examples of suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. [0057] The VEGF mini-trap of the invention can be formulated as neutral or salt forms. Pharmaceutically acceptable salts include those formed with free amino groups such as those derived from hydrochloric, phosphoric, acetic, oxalic, tartaric acids, etc., and those formed with free carboxyl groups such as those derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, ferric hydroxides, isopropylamine, triethylamine, 2-ethylamino ethanol, histidine, procaine, etc. [0058] Furthermore, aqueous compositions useful for practicing the methods of the invention have ophthalmically compatible pH and osmolality. One or more ophthalmically acceptable pH adjusting agents and/or buffering agents can be included in a composition of the invention, including acids such as acetic, boric, citric, lactic, phosphoric and hydrochloric acids; bases such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium borate, sodium citrate, sodium acetate, and sodium lactate; and buffers such as citrate/dextrose, sodium bicarbonate and ammonium chloride. Such acids, bases, and buffers are included in an amount required to maintain pH of the composition in an ophthalmically acceptable range. One or more ophthalmically acceptable salts can be included in the composition in an amount sufficient to bring osmolality of the composition into an ophthalmically acceptable range. Such salts include those having sodium potassium or ammonium cations and chloride, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, sulfate, thiosulfate or bisulfite anions. US 234 openbaart acht voorbeelden van uitvoeringsvormen. Voorbeeld 8 van US 234 beschrijft aflibercept. 2.17. In maart 2006 is het handboek Intraocular drug delivery gepubliceerd door Jaffe e.a. (hierna: ‘Jaffe’). Daarin is beschreven op p. 63: ‘Formulation Development Although early stage clinical trials are generally performed with very simple formulations of a test drug, before the drug can be approved it must be formulated into a product that a patient can use. The formulation of a new drug into an ophthalmic solution is a complicated endeavor.

While drug manufacturers want to produce products that have a shelf life of at least two years, a drug in solution is in its most unstable state. Therefore, many topical ophthalmic drug candidates fail because of their instability in solution. Similarly, many drug candidates are rejected because of poor bioavailability after topical application, often due to low aqueous solubility.’ en op p. 66: ‘Diseases of the posterior segment of the eye include a number of disorders with severe visual disability and a lack of effective therapy. Age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, and retinal degenerations like retinitis pigmentosa are all examples of diseases with an unmet medical need. Although many diseases of the anterior segment of the eye can be effectively treated with topical application of medications, it is more difficult to deliver therapeutic levels of drugs to the back of the eye with topical administration. Since many of the diseases affecting the retina affect older patients, side effects may limit the systemic administration of drugs. Most agree that local drug delivery to the back of the eye is desirable for the treatment of retinal diseases; however, the development and regulatory approval of a medication in a sustained-release drug delivery system presents a number of challenges.’ 2.18. In mei 2006 is een abstract gepubliceerd van een presentatie gehouden op het ARVO congres, waarin is gerapporteerd dat Regeneron positieve resultaten heeft behaald met intravitreale toediening van een VEGF Trap en verbeterde doseringen onderzoekt voor een Fase II studie. 2.19. Op 22 mei 2006 is gepubliceerd het artikel ‘Formulation and delivery issues for monoclonal antibody therapeutics’ van A.L. Daugherty e.a. (hierna: ‘Daugherty’). Daarin is vermeld op p. 690: ‘A priori, one might assume that by finding a stable formulation for one of these antibody drugs, that such a formulation would be good for most if not all, similar antibodies. If this were borne out by experience, there would be no need for a review such as this. Instead, each antibody seems to have a unique personality related to its requirements for stability; a phenomenon derived from the fact that the small differences between these antibodies are focused on surface-exposed amino acid differences that stipulate antigen specificity. Thus, the interfacial surface of each antibody drug is unique and thus requires specific formulation components to provide maximal stability and retention of activity.’ Daugherty bevat op p. 697 de hierna weergegeven lijst: 2.20. Uit een artikel van Rudge et al. dat in ieder geval op 6 juli 2006 is gepubliceerd (hierna: ‘Rudge’) blijkt dat Regeneron veelbelovende resultaten heeft verkregen uit klinische studies naar het gebruik van een VEGF-Trap voor de indicatie AMD en vervolgstudies gaat verrichten. Fictieve stand van de techniek 2.21. Op 22 maart 2006 is ingediend de op 5 oktober 2006 gepubliceerde PCT aanvrage WO 2006/104852 van Regeneron met de titel ‘VEGF Antagonist Formulations’ (hierna: WO 852). Het document is gericht op de behandeling van menselijke kanker tumoren. WO 852 openbaart in paragraaf [0026] aflibercept: In a preferred embodiment, the VEGF antagonist is the fusion protein of SEQ ID NO:2 or 4; more preferably, SEQ ID NO:4. In specific embodiments, the VEGF antagonist is expressed in a mammalian cell line such as a CHO cell and may be modified posttranslationally. In a specific embodiment, the fusion protein comprises amino acids 27-457 of SEQ ID NO:4 and is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308. 2.22. Op 2 februari 2006 is ingediend de op 24 augustus 2006 gepubliceerde PCT aanvrage WO 2006/088650 van Regeneron voor een ‘Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor’ (hierna: ‘WO 650’). Voorbeeld 4 van WO 650 luidt als volgt: Example 4. Effect of Systemic or Subconjunctival Administration of VEGF trap on Corneal Neovascularization, Inflammation and Edema [0066] A study was conducted to determine the minimally effective dose of VEGF trap (SEQ ID NO:2) administered by systemic (subcutaneous, SC) injection, or local (subconjunctival, SubC) injection on corneal neovascularization, inflammation and edema. Male Sprague Dawley rats of approximately 250g body weight received 3 loop sutures in the right cornea and the left eye was used as control. Six experimental groups (n=5 per group) received 3 SC or 3 SubC injections of VEGF trap (SEQ ID NO:2) at day 0, 3 and 6, at the following concentrations: 25 μg/50 μl, 50 μg/50 μl, or 100 μg/50μl. The subconjunctival formulation was 4.92 mg/ml VEGF trap protein (SEQ ID NO:2) (Lot# VGTF00002T) in 5 mM phosphate, 5 mM citrate, 50 mM NaCl, 5% (w/v) sucrose, 0.1 % polysorbate 20 (Tween=20), pH 6.0. Samples were harvested on day 9 for evaluation of corneal blood vessels in flat mounts stained with fluoresceinated concanavalin A. Evaluation included in-life slit-lamp examination and quantification of corneal neovascularization. Corneal neovascularization was quantified in concanavalin-stained flat mounts by measuring the increase in length of corneal blood vessels from the corneal limbus. The results, shown in Fig. 3, show that blood vessel length was significantly greater in the systemically injected (SC) animals relative to the locally injected (SubC) animals (p< 0.001). Cepter-rapport 2.23. Cepter Biopartners LLC heeft in mei 2025 op verzoek van Regeneron een formulering met aflibercept gemaakt, waarbij de door Samsung voor Opuviz toegepaste hulpstoffen, hoeveelheden en concentraties zijn gebruikt. Cepter heeft de formulering gevriesdroogd en vervolgens op 20 mei, 3 juni en 16 juni 2025 monsters gereconstitueerd en getest. In haar rapport van 18 juni 2025 heeft Cepter vermeld: “At Month 0 – reconstitution one day after lyophilization –, at Month 0.5 – reconstitution 2 weeks after lyophilization –, and at Month 1 – reconstitution about 1 month after lyophilization –, there is no significant difference in SEC profile of the Biosimilar Product compared to the aflibercept product composition.” en de volgende testresultaten weergegeven: 2.24. Op verzoek van Samsung heeft onafhankelijk deskundige op het gebied van het ontwikkelen en opschalen van farmaceutische en biotechnologische formuleringen dr. A. Yaman het Cepter-rapport bestudeerd. Hij verklaart daarover: Summary The CEPTER report does not provide sufficient evidence allowing a conclusion that the Opuviz formulation is lyophilizable and reconstitutable. Specifically, the report does not provide enough information to determine if the Opuviz formulation was correctly replicated, and the required information to interpret and/or reproduce the test results is missing. In addition, the data from the report suggests rapidly increasing variability of the amount of protein recovered in the tests (expressed as a percentage), suggesting the protein is not stable or there is something wrong with the measurements. In my opinion, the study would need to be redesigned and re-executed to allow valid conclusions. Buitenlandse procedures 2.25. De Octrooien zijn ook onderwerp van geschil in andere landen. In Duitsland loopt een procedure bij het Bundespatentgericht over de geldigheid van EP 691.