ECLI:NL:RBDHA:2023:15905

vonnis RECHTBANK DEN HAAG Team handel zaaknummer / rolnummer: C/09/631831 / HA ZA 22-555 Vonnis van 25 oktober 2023 in de zaak van SYNTHON B.V., te Nijmegen, eiseres, advocaat mr. M.G.R. van Gardingen te Amsterdam, tegen de rechtspersoon naar vreemd recht NOVARTIS A.G., te Basel, Zwitserland, gedaagde, advocaat mr. R.M. Kleemans te Amsterdam. Partijen zullen hierna Synthon en Novartis genoemd worden. De zaak is voor Synthon behandeld door mr. Van Gardingen, voornoemd, en mrs. H.J. Pot en B.J. Mooij (beiden advocaat te Amsterdam). Voor Novartis is de zaak behandeld door mr. Kleemans, voornoemd, en mrs. R.C. Laddé, A.H. van Duijn en R.A. Siebelink (allen advocaat te Amsterdam) en mr. drs. J. Beeksma (octrooigemachtigde) . 1De zaak in het kort 1.1. Deze procedure gaat over de geldigheid van het Nederlandse deel van een Europees octrooi van Novartis en een, op basis van dat octrooi en de handelsvergunning voor het geneesmiddel Entresto verleend, zogenoemd aanvullend beschermingscertificaat (hierna: het ABC). Het octrooi beschermt de combinatie van twee stoffen die bekend staat onder de namen valsartan en sacubitril. Die combinatie van stoffen kan – zo wordt in (de aanvraag van) het octrooi beschreven – worden gebruikt als geneesmiddel bij de behandeling van hypertensie (hoge bloeddruk) en hartfalen. Synthon is van mening dat het octrooi ongeldig is, omdat het op de prioriteitsdatum in vakkringen voor de hand zou hebben gelegen om een combinatie van de stoffen valsartan en sacubitril toe te passen in de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Er is volgens Synthon daarom geen sprake van een uitvinding die bescherming van een octrooi verdient. Het octrooi is na het uitbrengen van de dagvaarding verlopen (op 15 januari 2023), maar een oordeel over de geldigheid daarvan is nog actueel vanwege het ABC dat afloopt op 15 januari 2028. 1.2. In deze uitspraak bevestigt de rechtbank de geldigheid van het octrooi van Novartis. De rechtbank legt hierna uit hoe en waarom zij tot dit oordeel is gekomen. Eerst wordt onder 2. een overzicht gegeven van het verloop van de procedure. Vervolgens worden onder 3. de relevante feiten genoemd, waaronder een schets van de technische achtergrond, de inhoud van het ter discussie staande octrooi en de relevante openbare (wetenschappelijke) kennis op de prioriteitsdatum (de zogenoemde “stand van de techniek”). De rechtbank gaat in haar beoordeling uit van deze feiten. Na een korte weergave van het geschil (de vorderingen van Synthon) onder 4, volgt onder 5. de beoordeling van de argumenten waarom het octrooi ongeldig zou zijn. Die slagen naar het oordeel van de rechtbank dus niet. De beslissing van de rechtbank onder 6. luidt dan ook dat de vorderingen van Synthon worden afgewezen. Synthon zal daarom de door Novartis gemaakte proceskosten moeten vergoeden.

2.1. Het verloop van de procedure blijkt uit: de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 2 maart 2022 waarbij verlof is verleend te dagvaarden volgens de regeling voor de versnelde bodemprocedure in octrooizaken; de op 15 maart 2022 betekende dagvaarding; de akte houdende overlegging producties, waarmee Synthon producties EP01 t/m EP28 heeft ingediend; de conclusie van antwoord met producties GP01 t/m GP26; de op 2 december 2022 door de rechtbank aan partijen gezonden instructies in verband met de hybride zitting van 17 februari 2023; de akte overlegging nadere productie van Synthon, waarmee zij productie EP29 in het geding heeft gebracht; de akte overlegging aanvullende producties van Novartis, waarmee zij producties GP27 t/m GP29 heeft overgelegd; de akte houdende overlegging reactieve producties van de zijde van Synthon, waarmee zij producties EP30 en EP31 heeft ingediend; de akte houdende overlegging reactieve producties van de zijde van Novartis, waarmee zij producties GP30 en GP31 heeft ingediend; de door partijen op 14 februari 2023 om 10:00 uur schriftelijk ingediende (en uitgewisselde) pleitnotities; de schriftelijke reactie van Novartis op de pleitnota van Synthon, ingediend op 15 februari 2023 om 10:00 uur; de akte houdende overlegging nadere productie, ingediend op 16 februari 2023, waarmee Novartis productie GP32 in het geding heeft gebracht; en de akte houdende overlegging nadere producties, ingediend op 21 februari 2023, waarmee Synthon, zoals tijdens de mondelinge behandeling besproken, producties EP32 t/m EP34 in het geding heeft gebracht. 2.2. Naar aanleiding van verzoeken van partijen heeft de rechtbank voorafgaand aan de mondelinge behandeling een aantal regiebeslissingen genomen. Novartis heeft de rechtbank bij brief van 16 januari 2023 verzocht om haar op 2 december 2022 aan partijen gezonden instructies voor de zitting van 17 februari 2023 te heroverwegen. Synthon heeft zich met een bericht van 18 januari 2023 gerefereerd aan het oordeel van de rechtbank met betrekking tot dat verzoek. De rechtbank heeft op 24 januari 2023 beslist en aan partijen bericht dat – in aanvulling op voornoemde instructies en in lijn met het subsidiaire verzoek van Novartis – wordt toegestaan om voorafgaand aan de tweede termijn ter zitting tien minuten te gebruiken voor een zogenoemd closing argument. Novartis heeft per e-mailbericht van 30 januari 2023 verzocht om de op 17 februari 2023 geplande mondelinge behandeling aan te houden tot de beslissing in G 2/21 beschikbaar is, tegen welk verzoek Synthon zich met een e-mailbericht van 31 januari 2023 heeft verzet. De rechtbank heeft het verzoek van Novartis tot aanhouding van de mondelinge behandeling op 2 februari 2023 afgewezen. 2.3. Op 17 februari 2023 heeft de mondelinge behandeling plaatsgevonden. Naast de behandelend advocaten voornoemd, waren daarbij namens Synthon in de zittingszaal aanwezig [Naam 1] (Vice President IP litigation, Synthon), [Naam 2] (Patent Litigation counsel, Synthon), [Naam 3] (Patent attorney IP litigation, Synthon), prof. dr. A. Stalenhoef (deskundige) en prof. dr. M. Burnier (deskundige). Via een MCU-verbinding nam tevens deel [Naam 4] (Patent attorney, Synthon). Namens Novartis waren, naast haar advocaten voornoemd, in de zittingszaal aanwezig [Naam 5] (octrooigemachtigde, Novartis), [Naam 6] (Head of IP Cardiovascular, Novartis), [Naam 7] (Medical Head Cardiovascular, Immunology and Neuroscience, Novartis), prof. dr. J. Danser (deskundige) en S. Llewellyn en S. Badiani (beiden sollicitor bij Carpmaels & Ransford). 2.4. De rechtbank heeft, tot slot, nader bepaald dat vandaag vonnis wordt gewezen.

Partijen 3.1. Synthon is een in 1991 opgerichte Nederlandse onderneming. Zij is wereldwijd actief op het gebied van ontwikkeling en productie van (complexe) generieke geneesmiddelen. 3.2. Novartis is de moedermaatschappij van de Novartis-groep: een wereldwijd opererende farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling, de productie en de verhandeling van innovatieve geneesmiddelen. Technische achtergrond Hypertensie en hartfalen 3.3. Deze zaak gaat over geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Op basis van wat partijen daarover gesteld hebben en wat in de beschrijving van het octrooi dat ter discussie staat (zie hierna 3.23) is opgenomen, wordt eerst een toelichting gegeven op de technische achtergrond op de prioriteitsdatum (17 januari 2002), voor zover van belang voor een begrip van deze zaak en vereenvoudigd weergegeven. 3.4. Hypertensie is een aandoening waarbij de bloeddruk, dat wil zeggen de druk van het bloed in de bloedvaten, aanhoudend te hoog is. Naar werd (en wordt) aangenomen zijn verschillende biologische systemen betrokken bij de ontwikkeling van hypertensie, waaronder het renine-angiotensine-aldosteron systeem (hierna: RAAS). Het RAAS zoals dat op de prioriteitsdatum (17 januari 2002) bekend was, is hieronder (zeer) vereenvoudigd en schematisch weergegeven: 3.5. Het RAAS is een complex biologisch (hormoon)systeem dat (ook) op de prioriteitsdatum nog niet volledig werd begrepen. Bekend was dat in het RAAS angiotensinogeen, onder invloed van het enzym renine, wordt omgezet in angiotensine I, dat weer door het angiotensine converterend enzym (hierna: ACE) wordt omgezet in angiotensine II. Angiotensine II is een hormoon dat (onder meer) werkt als vasoconstrictor (dat wil zeggen de bloedvaten vernauwend) en heeft daardoor een bloeddruk verhogend effect. Dat effect wordt bewerkstelligd door binding van angiotensine II aan de angiotensine II type 1 receptor in de celwand (hierna: AT1-receptor). Op de prioriteitsdatum was bekend dat er naast de AT1-receptor ook nog een tweede angiotensine II receptor subtype (subtype 2 of ‘AT2-receptor’) bestond. Het was onder meer nog niet duidelijk welke rol de AT2-receptor speelt in bloeddrukregulatie. Om die reden is in bovenstaand figuur bij de functie van die receptor een vraagteken geplaatst. 3.6. Op de prioriteitsdatum werd aangenomen dat het RAAS verband hield met andere biologische systemen die invloed hebben op hypertensie en dat die systemen elkaar ook onderling kunnen beïnvloeden. 3.7. Hartfalen is een aandoening aan de hartspier waarbij het hart onvoldoende bloed door het lichaam pompt. Daardoor neemt de druk in de hartholten en het vaatstelsel toe. Een veelvoorkomende oorzaak van hartfalen is hypertensie. Hartfalen wordt wel onderverdeeld in hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF), waarbij de linkerkamer van het hart het bloed minder goed weg kan pompen, en hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie (HFpEF), waarbij de linkerkamer van het hart zich minder goed met bloed kan vullen. 3.8. Op de prioriteitsdatum was bekend dat er een verband is tussen hypertensie en hartfalen en dat RAAS bij beide aandoeningen een rol speelt. Een verhoogde bloeddruk maakt dat het hart harder moet werken om dezelfde hoeveelheid bloed door het lichaam te pompen. Hierdoor wordt de hartspier dikker en minder elastisch, waardoor na verloop van tijd de pompkracht van het hart afneemt. Het verlagen van hypertensie is in zoverre een belangrijk doel bij de behandeling van zogenoemd congestief hartfalen, maar de ontstane afwijking in de hartspier door bloeddrukverlaging kan daarmee niet ongedaan worden gemaakt. Behandeling 3.9. Hypertensie en hartfalen werden niet op dezelfde manier behandeld. In 2002 waren geneesmiddelen uit een zestal klassen van verbindingen goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie, waaronder bètablokkers, diuretica (ook wel plasmiddelen genoemd), ACE inhibitoren (ACEi of ACE-remmers) en Angiotensine II receptor blokkers (ARBs, angiotensine II receptor antagonisten of sartanen), zoals valsartan dat door Novartis wordt verhandeld. 3.10. Uit de Nederlandse richtlijn voor de behandeling van hypertensie (NHG-Standaard Hypertensie 1999) blijkt dat diuretica worden beschouwd als eerste keus van therapie voor hypertensie en bètablokkers als tweede keus. De derde keus van therapie zijn langwerkende calciumantagonisten. ACE-remmers worden als vierde keus genoemd, terwijl ARBs in de richtlijn voor de behandeling van hypertensie niet als behandelingsoptie genoemd werden. Uit die richtlijn volgt verder dat bij hypertensie patiënten met hartfalen of een specifieke vorm van diabetes mellitus als bijkomende aandoening (aangeduid als comorbiditeit), ACE-remmers als eerste keus van therapie werden beschouwd. 3.11. ACE-remmers werden en worden nog altijd succesvol gebruikt in de behandeling van hypertensie en hartfalen. ACE zet niet alleen angiotensine I om in angiotensine II, maar heeft tevens enzymatische activiteit ten aanzien van meerdere vasoactieve peptiden waaronder verschillende kinines, zoals bradykinine, in die zin dat het ook de afbraak van die peptiden bevordert. Bradykinine is een voorbeeld van een vasodilator en heeft dus een bloeddrukverlagend effect. De hypothese was dat zowel het voorkomen van de afbraak van bradykinine als het voorkomen van de vorming van angiotensine II, bijdragen aan de effectiviteit van ACE-remmers als bloeddrukverlagend middel. De verhoogde bradykinine-spiegel die ACE-remmers kunnen bewerkstelligen, werd echter ook geassocieerd met bekende bijwerkingen van ACE-remmers, waaronder een (relatief vaak voorkomende) prikkelhoest en (het zeldzame) angio-oedeem (zwelling van slijmvliezen die fataal kan zijn). 3.12. ARBs hebben niet de eigenschap de afbraak van kininen, waaronder bradykine, en de vorming van angiotensine II te verhinderen. Hun werking is gelegen in het blokkeren van de AT1-receptor waardoor angiotensine II daaraan niet kan binden. De hiervoor genoemde, met een verhoogde bradykinine-spiegel in verband gebrachte bijwerkingen van ACE-remmers treden bij ARBs dan ook niet of in mindere mate op. 3.13. Op de prioriteitsdatum werden ACE-remmers zoals gezegd voorgeschreven aan patiënten met hypertensie met een comorbiditeit. Alleen wanneer ACE-remmers niet getolereerd werden door een dergelijke patiënt met hypertensie, waren ARBs, waarvan de eerste in 1995 voor gebruik als geneesmiddel werd goedgekeurd, aangewezen. 3.14. ARBs waren op de prioriteitsdatum niet goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen. Wel bevonden verschillende ARBs, waaronder valsartan, zich op dat moment reeds in een vergevorderd stadium van klinisch onderzoek naar hun gebruik bij hartfalen (zogenaamde fase III studies). Combinatietherapie 3.15. Op de prioriteitsdatum werden bij de behandeling van hypertensie ook combinatietherapieën toegepast, waarbij geneesmiddelen uit verschillende klassen en met verschillende werkingsmechanismen met elkaar gecombineerd worden. Voor hypertensie werden onder andere combinaties van diuretica met ACE-remmers of met ARBs gebruikt. 3.16. De behandeling van hartfalen bestond eveneens regelmatig uit een combinatie van verschillende klassen geneesmiddelen, waaronder diuretica, ACE-remmers en bètablokkers. Valsartan en andere sartanen 3.17. De ARB valsartan was op de prioriteitsdatum vergund voor de behandeling van hypertensie (als monotherapie).

4.1. Synthon vordert vernietiging van het Nederlandse deel van EP 728 en vernietiging, althans nietigverklaring van het ABC, onder bij uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van Novartis in de op de voet van art. 1019h Rv te begroten proceskosten van Synthon, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW vanaf de derde dag na de datum van dit vonnis. 4.2. Daartoe voert Synthon – verkort weergegeven – aan dat EP 728 op de prioriteitsdatum van 17 januari 2002 niet inventief was gelet op de combinatietherapie van een ARB met een NEP-remmer geopenbaard in Trippodo 1995 en EP 072 A2 en/of uitgaande van een monotherapie met valsartan. Het bestaan van die nietigheidsgrond brengt ingevolge art. 15 lid 1 aanhef en onder c) ABC-Vo de nietigheid van het ABC met zich. 4.3. Novartis voert verweer en concludeert tot afwijzing van de vorderingen, dan wel niet-ontvankelijkverklaring van Synthon, onder bij uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van Synthon tot betaling van de op de voet van art. 1019h Rv te begroten proceskosten van Novartis, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW vanaf veertien dagen na de datum van dit vonnis. 4.4. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

Bevoegdheid 5.1. De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 728 op grond van art. 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo. De relatieve bevoegdheid berust op art. 80 lid 1 sub a ROW. Ten aanzien van de vordering tot nietigverklaring van het ABC, volgt haar bevoegdheid uit art. 15 lid 2 van de ABC-Vo. De internationale en relatieve bevoegdheid van deze rechtbank zijn overigens niet bestreden. De gemiddelde vakpersoon 5.2. Synthon definieert de gemiddelde vakpersoon als een team bestaande uit een medisch specialist, of medisch specialisten, werkzaam in een academisch ziekenhuis, met specifieke kennis van en ervaring met de behandeling van hypertensie en hartfalen, en een farmacoloog. Deze medisch specialist houdt zich bezig met onderzoek naar mechanismen van ziekten en ontwikkeling van nieuwe therapieën. Het gaat dus uitdrukkelijk niet om een eerstelijns zorgverlener die in zijn praktijk slechts bestaande, goedgekeurde of in richtlijnen aanbevolen therapieën toepast. Novartis kan zich in die definitie vinden, zodat de rechtbank zal uitgaan van die definitie van de gemiddelde vakpersoon (hierna ook: de vakpersoon). Inventiviteit 5.3. Ter beoordeling staat of de uitvinding die onderwerp is van EP 728, te weten de combinatie van de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril, op de prioriteitsdatum (17 januari 2002) voor de vakman voor de hand lag, zoals Synthon stelt, en daarmee inventiviteit ontbeert. De rechtbank zal de twee door Synthon geformuleerde inventiviteitsaanvallen achtereenvolgens beoordelen. Zij zal daarbij de Problem Solution Approach (hierna: PSA) toepassen. Aan het primair door Novartis met betrekking tot beide inventiviteitsaanvallen gevoerde verweer dat Synthon niet aan haar stelplicht heeft voldaan, gaat de rechtbank voorbij. Nu uit het hiernavolgende zal blijken dat Novartis in het gelijk wordt gesteld, heeft Novartis geen belang bij de beoordeling van haar primaire verweer, nog daargelaten dat zij daaraan na de conclusie van antwoord in het verdere debat geen woorden meer heeft gewijd. 5.4. Nu Novartis zich in deze procedure – anders dan eerder elders – niet op enig synergetisch effect van de combinatietherapie beroept, maar uitsluitend op een verbeterd effect ten opzichte van valsartan monotherapie, behoeft geen beoordeling of een dergelijk synergetisch effect in de octrooiaanvrage ‘op plausibele wijze’ is geopenbaard, en gaat de rechtbank voorbij aan al hetgeen in anticipatie daarop door Synthon in de dagvaarding is gesteld. Tussen partijen is niet in geschil dat op de relevante datum de vakpersoon bij lezing van de octrooiaanvrage met zijn algemene vakkennis, zou begrijpen dat daarin is geopenbaard dat de geclaimde combinatie van valsartan en sacubitril beter werkt bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen dan valsartan-monotherapie. 1. monotherapie valsartan 5.5. Uitgaande van een monotherapie met valsartan is de verschilmaatregel met conclusie 1 van EP 728 (de enige onafhankelijke conclusie) de toevoeging van de NEP-remmer sacubitril. Het technisch effect daarvan is dat een farmaceutische samenstelling wordt verkregen die een verbeterde werking heeft voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen dan valsartan. Het objectief technisch probleem is dan het verschaffen van een ten opzichte van valsartan-monotherapie verbeterde valsartan-gebaseerde behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Er is, anders dan Synthon betoogt, geen aanleiding om in de probleemomschrijving op te nemen dat het daarbij moet gaan om het vinden van een combinatietherapie met valsartan. Dat zou een pointer vormen naar de oplossing, waarvoor geen aanleiding bestaat. Met Novartis is de rechtbank van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum de oplossing voor het genoemde probleem ook op een andere wijze dan met een combinatietherapie zou kunnen onderzoeken, bijvoorbeeld door het ontwikkelen van een nieuwe, effectievere ARB, zoals een derivaat van valsartan. 5.6. Synthon betoogt dat de gemiddelde vakpersoon bij de zoektocht naar een verbeterde valsartan oplossing gemotiveerd zou zijn om (in de praktijk) uitsluitend onderzoek te doen naar een mogelijke combinatietherapie, gelet op de op de prioriteitsdatum geldende richtlijnen voor de behandeling van zowel hypertensie als hartfalen, waarin de clinicus wordt aangespoord om een combinatietherapie toe te passen, en wel met geneesmiddelen uit verschillende klassen, omdat dat een therapie oplevert die beter werkt dan monotherapie. Ook wanneer met Synthon daarvan wordt uitgegaan, en de vakpersoon uitsluitend op zoek zou gaan naar een combinatietherapie om het technische probleem op te lossen, valt niet in te zien waarom de vakpersoon aan de combinatie van valsartan en een NEP-remmer een redelijke verwachting van succes zou toedichten. De enkele omstandigheid dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum ervan doordrongen was dat combinatietherapie gangbaar was, is daartoe onvoldoende. NEP-remmers waren op de prioriteitsdatum geen onderdeel van de behandelmethoden voor hypertensie en hartfalen; zij waren voor geen van die indicaties vergund en Synthon heeft ook geen onderzoeken genoemd die daarnaar verricht werden (vgl. 3.32). In de (behandel)richtlijnen zoals die golden op de prioriteitsdatum werd de mogelijkheid tot het combineren van een ARB en een NEP-remmer (dan ook), anders dan de combinatie van een ACE met een NEP-remmer, niet genoemd, terwijl – zo is tussen (de deskundigen van) partijen in confesso – willekeurige combinaties van medicijnen uit verschillende klassen in het algemeen geen redelijke verwachting van succes geven. 5.7. Gesteld noch gebleken is dat (werking van) valsartan voor de prioriteitsdatum op enig moment is onderzocht in combinatie met de klasse van NEP-remmers. Hetzelfde geldt voor de combinatie van sacubitril met de klasse van ARBs. Synthon betoogt echter dat Trippodo 1995 de vakpersoon uitdrukkelijk aanspoort om de ARB irbesartan te combineren met een NEP-remmer om tot een betere therapie te komen, zeker omdat Bristol-Myers Squibb voor de in Trippodo 1995 geopenbaarde combinatie octrooibescherming had aangevraagd (EP 072 A2) voor de behandeling van zowel hypertensie als hartfalen. Dat zou, naar de rechtbank de redenering begrijpt, de vakman ertoe brengen om ook voor verbetering van de werking van de ARB valsartan naar een combinatie met een NEP-remmer te zoeken met een redelijke verwachting van succes. Dit betoog wordt verworpen. Daartoe is het volgende redengevend. 5.8. In deze procedure staat vast dat op de prioriteitsdatum Trippodo 1995 en EP 072 A2 (gebaseerd op hetzelfde onderzoek), de enige twee publicaties waren waarin melding werd gemaakt van de combinatie van een specifieke ARB (irbesartan) en een specifieke NEP-remmer (SQ-28603). De in die documenten beschreven studie ziet hoofdzakelijk op de werking van de combinatie van een ACE-remmer en een NEP-remmer, zoals onder meer blijkt uit de titel, het abstract en de conclusie van het artikel (zie 3.33). Daarin wordt de dubbele bradykinine-potentiëring expliciet als (mogelijke) oorzaak van een synergetisch effect van die combinatie (ACE- en NEP-remmer) benadrukt, welke (dubbele) werking bij de combinatie van een ARB en een NEP-remmer ontbreekt. De combinatie van een ARB met een NEP-remmer werd in die studie gebruikt om het werkingsmechanisme van de ACE-NEP-remmer-combinatietherapie te onderzoeken. De (uitsluitend) in EP 072 A2, example 2, gepubliceerde resultaten van de behandeling met de ARB-NEP-remmer-combinatie van hypertensie zijn negatief, in die zin dat de combinatie geen beter resultaat geeft dan irbesartan monotherapie. In example 2 is onderzoek beschreven met “1K1C hypertensive dogs”.

5.25. Gelet op al het voorgaande komt de rechtbank tot de slotsom dat geen van de conclusies van EP 728 door de inventiviteitsaanvallen van Synthon wordt geraakt. Er is dan ook geen aanleiding om (het Nederlandse deel van) EP 728 (deels), toen het nog van kracht was, nietig te verklaren. 5.26. Nu geen gronden aanwezig zijn die nietigverklaring van (het Nederlandse deel van) EP 728 gerechtvaardigd zouden hebben, is niet voldaan aan art. 15 lid 1, aanhef en sub c, van de ABC-Verordening, zodat de vordering om het ABC nietig te verklaren, wordt afgewezen. 5.27. Synthon zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten. Deze zijn in navolging van beide partijen en gelet op de door Synthon gestelde dreigende handhaving door Novartis, te begroten volgens art. 1019h Rv. Partijen hebben afgesproken dat de proceskosten € 200.000,- bedragen, zodat daarvan wordt uitgegaan. De kosten aan de zijde van Novartis worden daarom op dat bedrag begroot, te vermeerderen met de gevorderde wettelijke rente. Reeds omdat dit niet is bestreden, zal dit vonnis, voor zover het de proceskostenveroordeling betreft, uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard.

De rechtbank 6.1. wijst de vorderingen van Synthon af; 6.2. veroordeelt Synthon in de kosten van het geding, tot op heden aan de zijde van Novartis begroot op € 200.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over die kosten te rekenen vanaf de vijftiende dag na de datum van dit vonnis tot aan de dag van volledige betaling; 6.3. verklaart dit vonnis, voor zover het betreft de proceskostenveroordeling, uitvoerbaar bij voorraad. Dit vonnis is gewezen door mr. M.E. Kokke, mr. E.F. Brinkman en mr.dr.ir. C. Schüller en in het openbaar uitgesproken op 25 oktober 2023. Zo spelen ook het sympathisch zenuwstelsel, dysfunctie van endotheelcellen en vasculaire gladde spiercellen in de bloedvaten een rol bij de ontwikkeling van hypertensie Dat wil zeggen: van invloed op de omvang van de bloedvaten (verwijding/vasodilatatie of vernauwing/vasoconstrictie). Dat wil zeggen: een stof die een bloedvatverwijdende werking heeft. Producties GP11, Ping e.a., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapies, 2000, vol. 292, No.1 en GP12, Fukuhara e.a. Journal of Hypertension 2001, 19:561-566 Productie GP14, The Journal of Clinical Hypertension, vol III, No V September/October 2001 Registratienummer EU/1/15/1058. Verordening (EG) 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau. Verordening (EG) Nr. 469/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 betreffende het aanvullende beschermingscertificaat voor geneesmiddelen, laatstelijk gewijzigd door middel van verordening (EU) 2019/933 van het Europees Parlement en de Raad van 20 mei 2019. “a comprehensive, up-to-date, extensively referenced monograph on recent advances in cardiovascular pharmacology” Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering. Burgerlijk wetboek. Verordening (EU) 1215/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2012 betreffende de rechterlijke bevoegdheid, de erkenning en de tenuitvoerlegging van beslissingen in burgerlijke en handelszaken. Rijksoctrooiwet 1995. Het debat in deze zaak was volledig afgerond voordat de Grote kamer van Beroep de zaak G2/21 wees op 23 maart 2023 Nog daargelaten dat als er geen verbetering is, het zelfs voor de hand zou liggen om geen combinatietherapie te maken omdat het toe te voegen geneesmiddel vanzelfsprekend ook weer ongewenste bijwerkingen kan vertonen.

Valsartan was op de prioriteitsdatum tevens vergund in combinatie met het diureticum hydrochlorothiazide (HCT), eveneens voor de behandeling van hypertensie. 3.18. Naast valsartan waren op de prioriteitsdatum vijf andere ARBs of sartanen vergund voor de behandeling van hypertensie, te weten candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan en eprosartan. Bekend was dat het werkingsmechanisme – het competitief blokkeren van de AT1-receptor – hetzelfde is voor alle ARBs. Elke ARB heeft een andere chemische structuur die tussen de sartanen onderling aanzienlijk verschilt. Op de prioriteitsdatum was bekend dat de sartanen (daardoor) onderling in functionaliteit en farmacologische werkzaamheid verschillen. Zo verschillen zij in hun selectiviteit voor de AT1 receptor ten opzichte van de AT2 receptor. Ook was bekend dat in het bijzonder irbesartan een duale werking heeft: het blokkeert behalve de AT1-receptor ook de tromboxaan A2/PGH2 receptor. In de tot de stand van de techniek behorende studie van Oparil e.a. getiteld “Comparative Efficacy of olmesartan, losartan, valsartan en irbesartan in the control of essential hypertension”, is de werkzaamheid van de in de titel genoemde sartanen in vivo met elkaar vergeleken en scoorde (het niet vergunde) olmesartan het beste, terwijl de werkzaamheid van valsartan het minste was van de vier sartanen. NEP-remmers 3.19. Neprilysine, ook wel neutraal endopeptidase genoemd, (hierna: NEP) is een ander enzym dat, net als ACE, een breed scala aan vasoactieve peptiden afbreekt. Het peptide bradykinine, dat een bloeddrukverlagende rol heeft, wordt eveneens door NEP afgebroken. Ook was op de prioriteitsdatum algemeen bekend dat het atriaal natriuretisch peptide (ANP, ook wel aangeduid als ANF), dat de uitscheiding van water en natrium (zout) in de urine verhoogt, vasodilatatie induceert. Ook ANP wordt door NEP afgebroken. Daarnaast breekt NEP ook een aantal peptiden met vasoconstricterende werking af. 3.20. NEP-remmers (of NEPi’s) zijn stoffen die de afbraak van deze vasoactieve peptiden door NEP tegengaan. Zij hebben geen effect op de werking van het enzym ACE. NEP-remmers voorkomen dat zowel bloedvat vernauwende als bloedvat verwijdende peptides worden afgebroken, waardoor de waarden van beide soorten stijgen. Mede gelet op die duale werking, werden NEP-remmers op de prioriteitsdatum niet als veelbelovend gezien voor de behandeling van hypertensie of hartfalen. 3.21. Geen enkele NEP-remmer was op de prioriteitsdatum vergund voor een cardiovasculaire indicatie (zowel hypertensie als hartfalen), ook niet als onderdeel van een combinatietherapie. NEP-remmers waren als monotherapie niet voldoende effectief gebleken bij de behandeling van patiënten met hypertensie. Er waren op de prioriteitsdatum ook geen klinische studies bij hypertensie of hartfalen onderweg met enkel NEP-remmers. Er was wel interesse in het onderzoek naar een combinatietherapie in het bijzonder van ACE-remmers met NEP-remmers. 3.22. Op de prioriteitsdatum waren vele NEP-remmers bekend. Een daarvan is de stof sacubitril van Novartis. Het octrooi 3.23. Novartis is houdster van het op 15 januari 2023 verlopen Europese octrooi EP 1 467 728 (hierna: EP 728 of het octrooi) voor “Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP-inhibitors” dat onder meer gelding had in Nederland. EP 728 is op 16 januari 2003 ingediend als internationale (PCT) aanvrage en roept de prioriteit in van de Amerikaanse aanvrage US 349660 van 17 januari 2002 (de prioriteitsdatum). Het octrooi is op 22 augustus 2007 verleend na overlegging van nadere stukken, waaronder een verklaring van een deskundige met betrekking tot na de prioriteitsdatum verkregen experimentele resultaten, en aanpassing van de conclusies door Novartis. 3.24. Tegen de verlening van EP 728 is op 21 mei 2008 oppositie ingesteld door Mundipharma GmbH. Die oppositie is ingetrokken voordat daarop is beslist. 3.25. EP 728 zoals verleend stelt onder bescherming, voor zover hier van belang, farmaceutisch samenstellingen die de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril bevatten middels de volgende vier conclusies (in de originele Engelse versie): “1. A pharmaceutical composition comprising (i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (ii) N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester or N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 2. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester is a trieathanolamine or tris(hydroxymethyl)aminomethane salt thereof. 3. The pharmaceutical composition of claim 1 further comprising a diuretic. 4. A kit comprising in separate containers in a single package pharmaceutical compositions comprising in one container a pharmaceutical composition comprising N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid ethyl ester or N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid and in a second container a pharmaceutical composition comprising valsartan.” 3.26. In de (onbestreden) Nederlandse vertaling luiden de conclusies van het octrooi als volgt: “1. Farmaceutische samenstelling die omvat: (i) de AT I-antagonist valsartan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (ii) N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p- fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur- ethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p- fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarbij N-(3-carboxy-Ioxopropyl)-(4S)-p-fenylfenylmethyl )-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester een triethanolamine- of tris(hydroxymethyl)aminomethaanzout daarvan is. 3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, welke verder een diureticum omvat. 4. Kit die in afzonderlijke houders in een enkele verpakking farmaceutische samenstellingen omvat die in één houder een farmaceutische samenstelling die N-(3- carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur omvat en in een tweede houder een farmaceutische samenstelling die valsartan omvat, omvat.” 3.27. In de Engelstalige beschrijving van EP 728 is – voor zover hier van belang – onder meer het volgende opgenomen: “[0001] Angiotensin II interacts with specific receptors on the surface of the target cell. It has been possible to identify receptor subtypes that are termed e.g. AT 1- and AT 2-receptors. In recent times great efforts have been made to identify substances that bind to the AT 1-receptor. Such active ingredients are often termed angiotensin II antagonists. Because of the inhibition of the AT 1-receptor such antagonists can be used e.g. as antihypertensives or for the treatment of congestive heart failure, among other indications.

Uit de weergeven resultaten blijkt dat irbesartan als monotherapie een duidelijk bloeddrukverlagend effect heeft op die proefdieren. Toediening van een combinatie van irbesartan en SQ28603 is echter niet effectiever dan toediening van een placebo en doet zelfs het duidelijk positieve effect van irbesartan als monotherapie teniet. De kanttekeningen die Synthon, bij monde van haar deskundigen, bij (de opzet van) de in example 2 beschreven onderzoeken en daarmee op de resultaten daarvan heeft geplaatst en die door (de deskundigen van) Novartis gemotiveerd zijn weersproken, maken naar het oordeel van de rechtbank niet dat de gemiddelde vakpersoon de daar weergegeven resultaten met betrekking tot de (afwezige) effecten van de combinatie van irbesartan en SQ28603 in de behandeling van hypertensie, anders, laat staan positief zou waarderen. Dit wijst dus eerder weg van het combineren van een ARB met een NEP-remmer. Of de in Trippodo 1995 en EP 072 A2, example 1, gepubliceerde resultaten voor de behandeling van hartfalen met de combinatie, een verbeterde werking aantonen ten op zichte van irbersartan monotherapie, is in geschil. De partijdeskundigen hebben daarover tegengesteld verklaard. Wat daarvan ook zij, het feit dat octrooiaanvrage EP 072 A2 niet is doorgezet, vormt in ieder geval een aanwijzing dat de aanvrager geen heil zag in een combinatietherapie van irbesartan met SQ-28603 voor een van de indicaties. 5.9. De vakpersoon zou in die documenten dan ook geen (algemene) regel of zelfs aanwijzing lezen dat de combinatie van een ARB met een NEP-remmer in algemene zin tot verbeterde werking bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen leidt of kan leiden. Een dergelijk “ARB-NEP-remmer klasse-effect” dat Synthon kennelijk in die documenten wil lezen, is daarin niet geopenbaard. Naar het oordeel van de rechtbank zal de gemiddelde vakpersoon, startend vanuit valsartan-monotherapie, een dergelijke beweerdelijk geopenbaarde leer uit Trippodo 1995 en EP 072 A2 dan ook niet betrekken bij zijn zoektocht naar de oplossing van het objectief technisch probleem. 5.10. Een aanwijzing dat het combineren van een ARB en een NEP-remmer bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen op de prioriteitsdatum voor de vakpersoon niet voor de hand lag, en dat de pointer die Synthon in Trippodo en EP 027 A2 leest kennelijk niet zo is opgevat door de vakman, blijkt ook uit het – door Synthon overgelegde – (review)artikel Frishman van begin 2000 (zie 3.35). In die publicatie, waarin de recente ontwikkelingen in cardiovasculaire farmacologie worden besproken, worden verschillende klassen van medicijnen genoemd die, al dan niet in combinatie met andere medicijnen, een rol kunnen spelen in de behandeling van hypertensie en hartfalen, waaronder ARBs, ACEs en NEP-remmers. Ook worden lopende onderzoeken naar mogelijke nieuwe behandelingen besproken. Enig onderzoek naar de combinatie van ARBs en NEP-remmers wordt in Frishman 2000 niet genoemd. Wel blijkt uit die publicatie dat de combinatie van een ACE-remmer en een NEP-remmer (al dan niet gecombineerd in één molecuul) de aandacht van onderzoekers had. Die omstandigheid kan echter op zichzelf – anders dan Synthon ingang wil doen vinden – niet als pointer in de richting van de door EP 728 geclaimde combinatie dienen, omdat op de prioriteitsdatum duidelijk was, en zo staat tussen partijen ook niet ter discussie, dat ACE-remmers en ARBs niet zonder meer inwisselbaar zijn en niet op hetzelfde werkingsmechanisme berusten. De gemiddelde vakpersoon was evengoed bekend met het feit dat combinatietherapieën niet altijd een beter effect hebben dan een monotherapie en dat het dus geen zin heeft om stoffen uit verschillende klassen op willekeurige wijze te combineren, zo erkennen de deskundigen van beide partijen. 5.11. Tot slot wijst de rechtbank erop dat, mocht de gemiddelde vakpersoon niettegenstaande al het voorgaande tot het inzicht komen dat een combinatie van valsartan met een NEP-remmer is aangewezen, Synthon niet duidelijk heeft gemaakt dat de keuze voor de specifieke NEP-remmer sacubitril voor de hand lag. In dat verband is met name van belang dat op de prioriteitsdatum een veelheid van NEP-remmers beschikbaar of in ontwikkeling was volgens de stand van de techniek. Uit de door Synthon als pointer naar de NEP-remmer sacubitril genoemde documenten Ksander 1995 en US 996 (zie 3.31), valt niet af te leiden dat sacubitril betere resultaten zou laten zien dan andere NEP-remmers. Sacubitril was op de prioriteitsdatum één van de vele bekende NEP-remmers en had binnen die klasse geen prominente status. De houder van US 996 zag blijkbaar ook geen grote toekomst weggelegd voor sacubitril, nu zij haar octrooi, waarin onder meer die stof onder bescherming werd gesteld, in 1997 heeft laten verlopen. 5.12. Het combineren van valsartan met sacubitril om tot een verbeterde behandeling van hartfalen en/of hypertensie te komen dan valsartan monotherapie, was op de prioriteitsdatum dan ook inventief. 2. Trippodo 1995 en EP 072 A2 5.12.1. Synthon heeft voorts betoogd dat Trippodo 1995 en EP 072 A2 als meest nabije stand van de techniek kwalificeren en die documenten ten grondslag gelegd aan een andere (haar primaire) inventiviteitsaanval. Zoals reeds besproken, gaan die documenten, net als EP 728, over de behandeling van hypertensie en hartfalen, en in beide documenten wordt, net als in EP 728, een behandeling van beide aandoeningen met een combinatie van een ARB met een NEP-remmer geopenbaard. Het standpunt van Synthon dat de vakpersoon in die documenten een algemene leer leest dat de combinatie van een ARB en een NEP-remmer voordelig is voor de behandeling van hypertensie en hartfalen, is hiervoor reeds verworpen. Ook is reeds besproken dat voor de specifieke combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ28603 geopenbaard in die prior art documenten, valt af te leiden dat die combinatie niet voordelig is voor de behandeling van hypertensie, en voor de behandeling van hartfalen is een verbeterd effect niet ondubbelzinnig geopenbaard. 5.13. Gelet op het voorgaande, ligt het naar het oordeel van de rechtbank niet voor de hand om die documenten als uitgangspunt te nemen. Echter, wanneer met Synthon veronderstellenderwijs wordt aangenomen dat Trippodo 1995 en EP 072 A2 een voor de toepassing van de PSA realistisch uitgangspunt vormen, geldt het volgende. 5.14. Nu Trippodo 1995 en EP 072 A2 voortkomen uit hetzelfde onderzoek, en in beide de voor de nietigheidsaanval van Synthon relevante combinatietherapie bestaande uit de ARB irbesartan en de NEP-remmer SQ28603 is geopenbaard voor hartfalen en, in EP 072 A2 example 2 ook, voor hypertensie, zal de rechtbank die documenten tezamen beoordelen. 5.15. In conclusie 1 van EP 728 wordt, kort gezegd, een farmaceutische samenstelling die de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril bevat, onder bescherming gesteld. De technisch relevante verschilmaatregelen ten opzichte van Trippodo 1995 en EP 072 A2 als stand van de techniek, zijn dat de ARB irbesartan is vervangen door valsartan en dat de NEP-remmer sacubitril wordt gebruikt in plaats van SQ28603. In de aanvrage voor EP 728 zijn geen vergelijkende data betreffende de werking van de combinatie valsartan/sacubitril ten opzichte van andere ARB/NEP-remmer-combinaties geopenbaard. Nu van enig voordeel of additioneel technisch effect van de combinatie van valsartan met sacubitril ten opzichte andere gelijksoortige combinaties niet is gebleken, wordt – in navolging van beide partijen – een dergelijk technisch voordelig of additioneel effect niet betrokken bij de beoordeling van inventiviteit. Het objectieve technische probleem is dan ‘het vinden van een alternatieve combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen’.

Angiotensin II antagonists are therefore understood to be those active ingredients which bind to the AT 1-receptor subtype. [0002] Inhibitors of the renin angiotensin system are well known drugs that lower blood pressure and exert beneficial actions in hypertension and in congestive heart failure as described, for example, in N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. A large number of peptide and non-peptide inhibitors of the renin angiotensin system are known, the most widely studied being the ACE inhibitors, which includes the drugs captopril, enalapril, lisinopril, benazepril and spirapril. Although a major mode of action of ACE inhibitors involves prevention of formation of the vasoconstrictor peptide Ang II, it has been reported in Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 that ACE cleaves a variety of peptide substrates, including the vasoactive peptides bradykinin and substance P. Prevention of the degradation of bradykinin by ACE inhibitors has been demonstrated, and the activity of the ACE inhibitors in some conditions has been reported in Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 to be mediated by elevation of bradykinin levels rather than inhibition of Ang II formation. Consequently, it cannot be presumed that the effect of an ACE inhibitor is due solely to prevention of angiotensin formation and subsequent inhibition of the renin angiotensin system. [0003] Neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11; enkephalinase; atriopeptidase; NEP) is a zinc-containing metalloprotease that cleaves a variety of peptide substrates on the amino terminal side of aromatic amino acids. See Biochem. J., 241, (1987) p. 237-247. Substrates for this enzyme include, but are not limited to, atrial natriuretic factors (ANF, also known as ANP), brain natriuretic peptide (BNP), met and leu enkephalin, bradykinin, neurokinin A, and substance P. [0004] ANPs are a family of vasodilator, diuretic and antihypertensive peptides which have been the subject of many recent reports in the literature, for example Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) p. 23-54. One form, ANF 99-126, is a circulating peptide hormone which is released from the heart during conditions of cardiac distension. The function of ANF is to maintain salt and water homeostasis as well as to regulate blood pressure. ANF is rapidly inactivated in the circulation by at least two processes: a receptor-mediated clearance reported in Am. J. Physiol-, 256 (1989) p. R469-R475 and an enzymatic inactivation via NEP reported in Biochem. J., 243 (1987) p. 183-187. It has been previously demonstrated that inhibitors of NEP potentiate the hypotensive, diuretic, natriuretic and plasma ANF responses to pharmacological injection of ANF in experimental animals. The potentiation of ANF by two specific NEP inhibitors is reported by Sybertz et al- in J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624-631 and in Hypertension, 15, 2 (1990) p. 152-161, while the potentiation of ANF by NEP in general was disclosed in U.S. Patent No. 4,749,688. In U.S. Patent No. 4,740, 499 Olins disclosed the use of thiorphan and kelatorphan to potentiate atrial peptides. Moreover, NEP inhibitors lower blood pressure and exert ANF-like effects such as diuresis and increased cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) excretion in some forms of experimental hypertension. The antihypertensive action of NEP inhibitors is mediated through ANF because antibodies to ANF will neutralize the reduction in blood pressure. [0005] Prolonged and uncontrolled hypertensive vascular disease ultimately leads to a variety of pathological changes in target organs such as the heart and kidney. Sustained hypertension can lead as well to an increased occurrence of stroke. Therefore, there is a strong need to evaluate the efficacy of therapy, an examination of additional cardiovascular endpoints, beyond those of blood pressure lowering, to get further insight into the benefits of combined treatment. [0006] The nature of hypertensive vascular diseases is multifactorial. Under certain circumstances, drugs with different mechanisms of action have been combined. However, just considering any combination of drugs having different mode of action does not necessarily lead to combinations with advantageous effects. Accordingly, there is a need for more efficacious combination therapy which has less deleterious side effects. [0007] WO 01/74348 discloses pharmaceutical compositions comprising omapatrilat or gemopatrilat and an antihypertensive agent. An example of the antihypertensive agent is Valsartan. These compositions are used to treat systolic hypertension. [0008] EP-A-0498361 and EP-A-0726072 disclose pharmaceutical compositions comprising certain NEP inhibitors and an AT-1 inhibitor. These pharmaceutical compositions are used to treat e.g. hypertension or renal disorders in one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising (i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (ii) N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester or N-(3- carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. (…) [0011] Valsartan is the AT 1 receptor antagonist (S) -N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2;(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amine of formula (1) and is disclosed in EP 0443983 A and United States Patent 5,399,578, the disclosures of which are incorporated herein in their entirety as if set forth herein. [0012] The NEP inhibitors within the scope of the present invention, namely N-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenyl- phenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester and N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof, are disclosed in U.S. Patent No. 5,217,996. (…) [0016] It has surprisingly been found that, a combination of valsartan and a NEP inhibitor achieves greater therapeutic effect than the administration of valsartan, ACE inhibitors or NEP inhibitors alone and promotes less angioedema than is seen with the administration of a vasopeptidase inhibitor alone. Greater efficacy can also be documented as a prolonged duration of action. (…) [0017] Further benefits are that lower doses of the individual drugs to be combined according to the present invention can be used to reduce the dosage, for example, that the dosages need not only often be smaller but are also applied less frequently, or can be used to diminish the incidence of side effects. The combined administration of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof results in a significant response in a greater percentage of treated patients, that is, a greater responder rate results, regardless of the underlying etiology of the condition.

5.16. Partijen verschillen van mening of aan die probleemstelling moet dan wel kan worden toegevoegd ‘die beter is dan ARB monotherapie’. De rechtbank overweegt dat die toevoeging geïndiceerd is. Voorop staat dat zonder die toevoeging het überhaupt niet zinnig lijkt om enige combinatietherapie te maken. Bij gebreke van enige verbetering zou immers net zo goed de monotherapie kunnen worden toegediend. In haar pleitnota (nr. 142) lijkt Synthon zich ook niet meer werkelijk te verzetten tegen de toevoeging van verbetering ten opzichte van de monotherapie. 5.17. Weliswaar kan met Novartis de vraag worden gesteld of uit de bedoelde stand van de techniek wel een duidelijk verbeterd effect van de daar geopenbaarde combinatietherapie ten opzichte van irbesartan monotherapie is af te leiden. Als een dergelijk effect daarin niet is geopenbaard, mag een verbeterd effect, aldus Novartis, ook hier niet worden meegenomen. Zoals hiervoor in 5.8. al overwogen, is duidelijk dat met betrekking tot hypertensie in ieder geval geen verbetering ten opzichte van irbesartan monotherapie is geopenbaard (zie EP 072 A2, example 2). Met betrekking tot hartfalen is, zoals gezegd, in geschil of de resultaten van de combinatietherapie van irbesartan en SQ28603 zo moeten worden uitgelegd dat deze therapie beter werkt dan irbesartan alleen. De rechtbank zal hierna, weer veronderstellenderwijs en ten gunste van Synthon, aannemen dat in Trippodo 1995 en in EP 072 A2, example 1, een verbeterde werking van de combinatie met betrekking tot hartfalen kan worden gelezen ten opzichte van irbesartan monotherapie, zodat dit geen belemmering vormt om het technisch effect bij de probleemstelling in de zin van de PSA te betrekken. 5.18. Nu in EP 728 geen indicatie wordt geclaimd maar uitsluitend de combinatie van valsartan met sacubitril, is een verbetering ten opzichte van de behandeling met de ARB monotherapie voor een van de in de beschrijving genoemde indicaties voldoende, waarbij een minimale verbetering van de werking van de combinatie ten opzichte van de monotherapie volstaat. 5.19. Naar het oordeel van de rechtbank zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum, uitgaande van de in Trippodo 1995 en EP 072 A2 geopenbaarde combinatie, niet de redelijke verwachting hebben dat de combinatie van valsartan en sacubitril, beter zou werken tegen hypertensie of hartfalen dan valsartan als monotherapie. Tot de uitvinding zou hij niet komen zonder inventieve arbeid. Daartoe is het volgende redengevend. 5.20. Voorop staat dat Trippodo 1995, zoals gezegd, geen algemeen principe openbaart over de betere werking van een ARB in combinatie met een NEP-remmer. De omstandigheid dat in Trippodo 1995 ook meermaals de algemene terminologie “NEP-I” (kort voor NEP-Inhibition) en “Ang II receptor blockade” (kort voor Angiotensin receptor blockade) wordt gebezigd, maakt dit niet anders. De gemiddelde vakpersoon zal die termen steeds lezen in de context van de verrichte studie en dus in samenhang met het ene voorbeeld dat Trippodo 1995 beschrijft: de combinatie van de ARB irbesartan en de NEP-remmer SQ28603. De rechtbank ziet, bij gebreke van enige steun voor die opvatting in de in het artikel beschreven resultaten, geen aanleiding te veronderstellen dat de auteurs van Trippodo 1995 met die generieke aanduiding hebben willen uitdrukken dat het beschreven effect geldt voor een andere laat staan elke denkbare combinatie van een ARB en een NEP-remmer. Ook in zoverre bestaat er, anders dan Synthon betoogt, voor de vakpersoon dus geen reden om te veronderstellen dat de in Trippodo 1995 omschreven werking van irbesartan en SQ28603 met betrekking tot hartfalen of hypertensie kan worden geëxtrapoleerd naar andere combinaties van stoffen uit de klasse van ARBs respectievelijk de klasse van NEP-remmers. Hierbij komt dat zoals hiervoor overwogen de resultaten ook niet ondubbelzinnig positief waren. 5.21. Het is voor de gemiddelde vakpersoon op basis van Trippodo 1995 voorts niet duidelijk welke factoren ertoe leiden dat de daarin beschreven combinatie van irbesartan en SQ28603 een beter effect zou hebben bij de behandeling van hartfalen dan irbesartan monotherapie. Aldus is het voor de vakpersoon niet mogelijk om op basis van de in Trippodo 1995 omschreven data, conclusies te trekken die gelding hebben voor ARBs en NEP-remmers in hun algemeenheid en specifieke combinaties daarvan in het bijzonder. Dat geldt te meer nu tussen partijen niet in geschil is dat – hoewel de werkzaamheid van verschillende ARBs respectievelijk NEP-remmers berust op hetzelfde werkingsmechanisme, dat wil zeggen de wijze van ingrijpen op het RAAS – op de prioriteitsdatum reeds bekend was dat er relevante verschillen tussen sartanen bestaan waardoor hun effect in het menselijk lichaam niet één op één overeenkomt. In het bijzonder was bekend dat individuele sartanen niet volledig inwisselbaar voor al hun eigenschappen waren en dat irbesartan een duale werking heeft en daardoor mogelijk effectiever is dan andere sartanen (zie 3.18). Er is dan ook, anders dan Synthon stelt, geen pointer om irbesartan te substitueren voor valsartan. 5.22. De studie die in Trippodo 1995 wordt omschreven is daarnaast, zoals hiervoor al besproken, in hoofdzaak gericht op de werking van de combinatie van een ACE-remmer en een NEP-remmer. Met Novartis is de rechtbank dan ook van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon in Trippodo 1995 voornamelijk een aansporing zal zien om de combinatie van een ACE-remmer en een NEP-remmer nader te onderzoeken. Dat zulks daadwerkelijk het geval is (geweest), blijkt uit het feit dat die onderzoeksrichting op de prioriteitsdatum de nodige aandacht had, waarbij men zich met name richtte op de ontwikkeling van vasopeptidase-remmers (die een ACE-remmende en een NEP-remmende werking in één molecuul combineren). In de zeven jaar tussen de publicatie van Trippodo 1995 tot aan de prioriteitsdatum zijn geen andere resultaten van combinaties van ARBs en NEP-remmers geopenbaard, en ook was niet bekend dat enige combinatie voor de behandeling van hartfalen of hypertensie bestaande uit een ARB en een NEP-remmer het voorwerp vormde van een onderzoek, zoals ook blijkt uit het hiervoor al besproken reviewartikel Frishman 2000. De combinatie van een ACE-remmer en een NEP-remmer (al dan niet gecombineerd in één molecuul) had op dat moment wel de aandacht. 5.23. De rechtbank overweegt verder, en los van het voorgaande, dat ook uitgaande van Synthon’s stelling dat Trippodo 1995 en EP 072 A2 wel een algemene leer openbaren inhoudende dat de combinatie van een ARB en een NEP-remmer de werking van de betreffende ARB versterkt – welke leer volgens de door Synthon aangevoerde algemene vakkennis waarover de gemiddelde vakpersoon beschikt, zou opgaan voor zowel hartfalen als hypertensie, omdat sprake is van eenzelfde vorm van ingrijpen op het RAAS – de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum zou onderkennen dat niet elke denkbare combinatie van een ARB en een NEP-remmer een dergelijk verbeterd effect zal hebben. Daartoe zou de gemiddelde vakman ook in EP 072 A2 een duidelijke (contra-)indicatie hebben gezien. 5.24. De rechtbank verwijst tot slot, voor zover dit in de bespreking van deze inventiviteitsaanval niet reeds is overgenomen, naar hetgeen is overwogen ten aanzien van de inventiviteitsaanval uitgaande van de valsartan monotherapie, met name overwegingen 5.7-5.11. Die overwegingen gaan hier net zo op.

This is in accordance with the desires and requirements of the patients to be treated. [0018] It can be shown that combination therapy with valsartan and a NEP inhibitor results in a more effective antihypertensive therapy (whether for malignant, essential, reno-vascular, diabetic, isolated systolic, or other secondary type of hypertension) through improved efficacy as well as a greater responder rate. [0019] (…) Any person skilled in the art is fully enabled to identify the active agents and, based on these references, likewise enabled to manufacture and test the pharmaceutical indications and properties in standard test models, both in vitro and in vivo. [0020] The person skilled in the pertinent art is fully enabled to select a relevant test model to prove the efficacy of a combination of the present invention in the hereinbefore and hereinafter indicated therapeutic indications. [0021] Representative studies are carried out with a combination of valsartan and N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester, e.g. applying the following methodology: (…) [0033] The available results indicate an unexpected therapeutic effect of a combination according to the invention.” Handelsvergunning Entresto® en ABC 3.28. In de Europese Unie (hierna: de EU) is op 19 november 2015 aan Novartis een handelsvergunning verleend voor het geneesmiddel dat de combinatie van de werkzame stoffen valsartan en sacubitril bevat, voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met verminderde ejectiefractie. Op dit moment wordt dat geneesmiddel door Novartis in de EU onder de merknaam Entresto op de markt gebracht. De tienjarige marktexclusiviteitsperiode waarin ex artt. 40 lid 1 en 43 lid 2 Geneesmiddelenwet en art. 13 van de Geneesmiddelenverordening geen vergunning wordt verleend voor een generieke versie van de samenstelling sacubitril/valsartan eindigt op 23 november 2025. 3.29. Op basis van EP 728 als basisoctrooi en voornoemde (eerste) handelsvergunning heeft Novartis op 18 mei 2016 bij Octrooicentrum Nederland een aanvraag voor een aanvullend beschermingscertificaat ingediend als bedoeld in art. 7 lid 1 ABC-Vo. Dit ABC is op 27 juli 2016 onder nummer ABC 300811 (hierna: het ABC) afgegeven en heeft de titel “Sacubitril/valsartan, met inbegrip van farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan”. Het octrooi is op 15 januari 2023 verlopen; het ABC is sindsdien van kracht en wel tot en met 15 januari 2028. Stand van de techniek op de prioriteitsdatum 3.30. Tot de stand van de techniek op de prioriteitsdatum behoren, onder meer, de volgende documenten. 3.31. Het verleende Amerikaanse octrooi US 5,217,996 (hierna: US 996), gedateerd 8 juni 1993, beschrijft de stof die bekend staat als sacubitril. US 996 staat op naam van CibaGeigy, dat later met Sandoz gefuseerd is tot Novartis. 3.31.1. US 996 openbaart in kolom 1, r. 15-22, dat het doel is een effectieve NEP-remmer te verschaffen die kan worden gebruikt bij de behandeling van onder meer hypertensie: “The aim of the present invention is to provide novel biaryl substituted 4amino-butyric acid amide derivatives described below which are useful as neutral endo peptidase (NEP) inhibitors, e.g. as inhibitors of the ANF degrading enzyme in mammals […]. The compounds of the invention are thus particularly useful for the treatment of conditions and disorders […] such as hypertension, renal insufficiency including edema and salt retention, pulmonary edema and congestive heart failure.” 3.31.2. In kolom 11, r. 32-37, openbaart US 996 dat sacubitril (aangeduid met de systematische naam) in een diermodel een significante verlaging van de bloeddruk laat zien: “Illustrative of the invention, N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-(p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester at a dose of 30 mg/kg p.o., administered in PEG 400, produces a significant reduction in blood pressure in the DOCA-salt hypertensive rat model.” 3.31.3. US 996 is in 1997 komen te vervallen door niet betaling van de eerste jaartaks aan het Amerikaanse octrooibureau USPTO. Eén van de in US 996 vermelde uitvinders is Gary Ksander (hierna: Ksander), die ook in EP 728 als uitvinder vermeld staat. Eerder, in 1995, heeft Ksander met andere auteurs een artikel gepubliceerd over NEP-remmers, waaronder sacubitril (Ksander e.a, “Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry 1995, volume 38, p. 1689-1700; hierna: Ksander 1995). 3.31.4. Ksander 1995 verwijst naar de geringe in vivo effectiviteit van de NEP-remmer candoxatril en beschrijft onder meer sacubitril (waarnaar in het artikel wordt verwezen met de aanduiding “19a”) en sacubitrilat (waarvoor in het artikel de aanduiding “21a” wordt gebruikt). In het artikel is het volgende opgenomen: “Atrial natriuretic factor (ANF) is a potent diuretic natriuretic, and vasorelaxant hormone. These properties have led many investigators to speculate that this peptide might be effective for treating hypertension, congestive heart failure, and renal diseases. (…) Although the relative importance of NEP in the metabolism of endogenous ANF remains to be determined conclusively, NEP inhibitors have been shown to elicit ANF-like responses in animal models. Despite these encouraging experimental results, recent clinical trials have shown, at best, moderate pharmacologic activity. In these clinical studies several NEP inhibitors including sinorphan, SCH34826, and candoxatril have produced no or modest antihypertensive effects. Somewhat superior, albeit moderate, effects of these agents have been observed in patients with congestive heart failure. Since these poor clinical outcomes may arise from inferior pharmacokinetics or potency, we have sought to identify novel NEP inhibitors with superior pharmacologic properties. (…) In summary, in vitro data are presented for three series of NEP inhibitors. The pharmacokinetic profile of 19a/21a was determined in three species. The prodrug 19a was also shown to increase exogenous levels of ANF and enhance ANF’s natriuretic and diuretic activity. Although these experiments do not prove 21a will enhance endogenous ANF levels and natriuretic and diuretic activity, it does demonstrate the potential to elicit these activities.” 3.32. Het artikel van Bernard Favrat e.a. “Neutral endopeptidase versus angiotensin converting enzyme inhibition in essential hypertension” Journal of Hypertension 1995, Volume 13, p. 797-804 (hierna: Favrat 1995) evalueert de werkzaamheid van de NEP-remmer sinorfaan. In de studie worden de effecten van sinorfaan, de ACE-remmer captopril en de combinatie van beide onderzocht. Favrat 1995 vermeldt daarover onder meer het volgende: Conclusions: Neutral endopeptidase inhibition with sinorphan has a limited effect on blood pressure in hypertensive patients when given alone. However, simultaneous neutral endopeptidase and ACE inhibition induces a synergistic effect, and might therefore represent an interesting new therapeutic approach to the treatment of essential hypertension. (…) Discussion (…) These results suggest that combined ACE and neutral endopeptidase inhibition is potentially more useful than neutral endopeptidase inhibition alone. Agents which combined neutral endopeptidase- and ACE-inhibiting activities have recently been synthesized and appear to be promising agents.

Clinical trials with such agents will determine the potential clinical role of this approach to the treatment of both hypertension and congestive heart failure.” 3.33. Het artikel van Nick C. Trippodo e.a. “Repression of Angiotensin II and Potentiation of Bradykinin Contribute to the Synergistic Effects of Dual Metalloprotease Inhibition in Heart Failure”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995, Volume 272(2), p. 619-627 (hierna: Trippodo 1995”) rapporteert over de rol van repressie van angiotensine II en verhoogde niveaus van bradykinine bij hartfalen Alle auteurs van deze studie waren destijds in dienst van Bristol-Myers Squibb, een wereldwijd opererend biofarmaceutisch bedrijf dat tevens de producent is van de ARB irbesartan. 3.33.1. In een deel van de studie vergelijkt Trippodo 1995 de combinatie van een ACE-remmer (enalaprilat) en een NEP-remmer (aangeduid als SQ-28603) enerzijds, met, anderzijds, de combinatie van de ARB irbesartan (in de studie ook aangeduid als SR 47436 en BMS-186295) en een NEP-remmer (opnieuw SQ-28603) bij de behandeling van hartfalen in hamsters. In het artikel is onder meer het volgende opgenomen: “Abstract Neutral endopeptidase inhibition (NEP-I) and angiotensin converting enzyme inhibition (ACE-I) act synergistically to produce acute beneficial hemodynamic effects in models of heart failure. Blockade of the formation of angiotensin II (Ang II) acting together with potentiation of the natriuretic peptides, bradykinin and other vasoactive peptides may mediate the interaction of dual enzyme inhibition. In this study, the potential roles of Ang II repression and bradykinin potentiation were evaluated in conscious cardiomyopathic hamsters with compensated heart failure. (…) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (…) Possible mechanisms by which NEP-I and ACE-I interact to produce enhanced cardiovascular effects have been previously discussed (Seymour et al., 1993, Trippodo et al., 1993). Attenuation of the formation of Ang II by ACE-I might unmask the vasodilatory effects of ANP and other natriuretic peptides such as BNP and CNP. This may be particularly relevant in heart failure where the biological actions of ANP are blunted, perhaps partly because of the counteracting effects of Ang II (Raya et al., 1989; Margulies et al., 1991). Potentiation of the vasodilatory effects of bradykinin by both ACE-I and NEP-I might also contribute to the synergism. Although bradykinin can be potentiated by ACE-1 alone, greater enhancement of the activity of this peptide may come about when two enzymes involved in its degradation, such as ACE and NEP, are inhibited. Finally, ACE and NEP have substrates in common other than bradykinin, such as substance P, and hence additional factors may play a role as well. Any combination of two or more of these elements may interact to produce synergistic cardiovascular effects. However, currently there is no direct evidence showing whether any of these factors are important in the combined effects of dual metalloprotease inhibition. The purpose of this study was to evaluate the potential contributions of Ang II repression and bradykinin potentiation on the cardiovascular effects of combined NEP-I and ACE-I in cardiomyopathic hamsters with heart failure. These factors were studied not only because of the known effects of the inhibitors on their metabolism, but also because potent specific inhibitors of the Ang II AT1 receptor and the bradykinin B2 receptor were available. (…) The results from the use of these specific probes indicate that both the repression of Ang II and the potentiation of bradykinin contribute to the acute synergistic effects of NEP-I and ACE-I to reduce cardiac preload in cardiomyopathic hamsters with heart failure. (…) Results (…) Comparison of the combination, enalaprilat + SQ. 28603 with the combination, SR 47436 (BMS·186295) + SQ.28603. Because different vehicles had to be used in the two series of experiments using the ACE inhibitor, enalaprilat or the Ang II antagonist, SR 47436 (BMS-186295), and because slightly different vehicle effects were observed, direct comparison of groups from these two series of experiments would not be valid. Therefore, to eliminate the "vehicle effects" in such a comparison, the average change observed at the results indicate that the changes (minus vehicle effects) in LVSP [‘left ventricular systolic pressure’, rechtbank] were similar (P > .05 at all time points) in the two groups. However, the changes (minus vehicle effects) in LVEDP [‘left ventricular end diastolic pressure’, rechtbank] were greater (P < .05 at two time points) in the animals receiving enalaprilat plus SQ-28603 as compared with the animals receiving SR 47436 (BMS-186295) plus SQ-28603. (…) Discussion The findings demonstrated that in hamsters with compensated heart failure, Ang II receptor blockade acted synergistically with NEP-I to reduce cardiac preload and afterload. This interaction was similar to that previously observed with concurrent ACE-I and NEP-I in this model and suggests that repression of Ang II is an important factor contributing to the acute synergistic effects of dual inhibition of ACE and NEP. The results also showed that blockade of bradykinin B2 receptors blunted the synergistic effects of NEP-I and ACE-I on cardiac preload, but not on afterload, suggesting that, to some extent, potentiation of bradykinin is another contributing factor. (…) We explored the potential role of Ang II repression in this interaction by using the Ang II AT1 receptor antagonist, SR 47436 (BMS-186295) (Cazaubon et al., 1993) in a model of heart failure previously characterized in our laboratory (Fox et al., 1993; Trippodo et al., 1993; Panchal and Trippodo, 1993). (…) In the present study, Ang II antagonism alone had minimal acute cardiovascular effects in the conscious cardiomyopathic hamsters, which is consistent with the minimal acute effects of ACE-I in this model. Also as previously reported, NEP-I alone had only small effects. However, the combination of Ang II blockade and NEP-I produced significant reductions in LVEDP and LVSP that were greater than those produced by either treatment alone. These synergistic effects were similar to those observed previously with the combination of ACE-I and NEP-I. Together, the results suggest that attenuation of the formation of Ang II is an important factor contributing to the interaction of concurrent ACE inhibition and NEP inhibition in cardiomyopathic hamsters. The role of bradykinin potentiation in this interaction was also investigated, because bradykinin could be protected by inhibition of both ACE and NEP (Ure et al., 1987; Erdös, 1990; Skidgel, 1992). (…) These results indicate that potentiation of bradykinin is an important mediator of the acute preload-reducing effect of NEP·I/ACE-I in hamsters with heart failure. (…) This suggests that NEP-I alone was not sufficient to potentiate bradykinin in this model, at least to the extent that it would interact with other vasoactive agents altered by this treatment. (…) NEP-I acted synergistically with both ACE-I and Ang II blockade to reduce LVSP. (…) Bradykinin potentiation appears to be involved in the synergism between NEP-I and ACE-I but not between NEP-I and Ang II receptor blockade. Therefore, we hypothesized that because of this additional influence of bradykinin potentiation, preload would be decreased to a greater extent after NEP-I/ACE-I than after NEP-I/Ang II blockade.

However, a direct comparison of NEP-I/ACE-I with NEP-I/Ang II blockade using the data in this study would not be valid, because different vehicles were used in the two combination therapies, and small vehicle effects could obscure significant differences. (…) In conclusion, the results confirmed that combined NEP-I and ACE-I induced acute cardiovascular effects in hamsters with heart failure greater than those caused by either treatment alone. A similar synergistic effect between NEP-I and Ang II receptor blockade indicated that decreased formation of Ang II is an important factor. Bradykinin potentiation was important in the NEP-I/ACE-I induced decrease in cardiac preload but not afterload as determined by the administration of a bradykinin B2 receptor antagonist. Inasmuch as repression of Ang II and potentiation of bradykinin could not account for all of the cardiovascular effects, other factors, such as potentiation of the natriuretic peptides, likely contribute to the synergism as well. The bradykinin-mediated enhanced effect of combined NEP-I/ACE-I to reduce cardiac preload could improve the beneficial effects of ACE-I in the treatment of heart failure.” 3.34. De op 7 februari 1996 ingediende en op 14 oktober van dat jaar gepubliceerde octrooiaanvrage EP 0 726 072 A2 (hierna: EP 072 A2), getiteld “Composition for the treatment of hypertension and congestive heart failure, containing an angiotensin II antagonist and an endopeptidase inhibitor”. Deze octrooiaanvrage, waarin Nick C. Trippodo als een van de uitvinders wordt genoemd, is het resultaat van nader onderzoek dat Bristol-Myers Squibb liet doen naar de combinatie van NEP-remmers en de sartaan irbesartan. Tot een verlening van een octrooi is het niet gekomen. EP 072 A2 is op 17 oktober 2000 geacht te zijn ingetrokken vanwege het niet betalen van de jaartaks. 3.34.1. EP 072 A2 bevat onder meer gegevens over de cardiovasculaire effecten op hamsters met hartfalen (example 1) en op honden met hypertensie (example 2) van de behandeling met ARB irbesartan (aangeduid als “BMS 186295”), met een NEP-remmer (aangeduid als “SQ 28603”), en met de combinatie van deze middelen. In EP 072 A2 is onder meer het volgende opgenomen: “This invention is directed to the discovery that the angiotensin II antagonist [irbesartan, rechtbank] acts synergistically with a selective neutral endopeptidase inhibitor or a dual acting neutral endopeptidase inhibitor as defined below to reduce cardiac preload and afterload and enhance natriureses. The combination of this angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor produced significant reductions in left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) and left ventricular systolic pressure (LVSP) that were greater than those produced by either treatment alone. Thus, the combination of this particular angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor is useful in treating hypertension and/or congestive heart failure. The angiotensin II antagonist employed within this invention is the compound (…) known in the literature as SR47436, BMS 186295, or irbesartan and pharmaceutically acceptable salts thereof (…). (…) Example 1 The studies described in this experiment were conducted in male hamsters (…). These animals develop a genetic form of cardiomyopathy that progresses uniformly among animals through different stages of heart failure. By 240 – 300 days of age the cardiomyopathic hamsters are characterized (as compared with control hamsters) by low mean arterial pressure, a 40% reduction in cardiac output and a decrease in renal blood flow. They display elevated cardiac filling pressure, depressed ventricular function, increased peripheral vascular resistance and have an 8-10-fold increase in plasma atrial natriuretic peptide concentration. Since most animals at this age do not have gross peripheral edema or elevated plasma renin activity, the cardiomyopathic hamsters were considered to be in compensated heart failure. The experiments were conducted in conscious, unrestrained, cardiomyphathic hamsters three hours after placement of cardivascular catheters using brief anesthesia. The catheters allowed measurement of mean arterial pressure, left ventricular end diastolic pressure, left ventricular systolic pressure and heart rate, and provided a means for the administration of agents intravenously. (…) Discussion of Results Following the administration of BMS 186295, the pressor responses to angiotensin II were less than 17% of the response before the administration of the inhibitor. These results indicate that nearly complete inhibition of the pressor response to angiotensin II was achieved following the administered dosage regimen of BMS 186295, and suggests effective blockade of the angiotensin II receptors. The combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 produced cardiovascular effects that were greater than those with either treatment alone. Specifically, the combination caused significant decreases in left ventricular end diastolic pressure and left ventricular systolic pressure with no significant change in heart rate. SQ 28603 produced smaller decreases, whereas BMS 1 86295 had no significant effects on the measured cardiovascular pressures. Thus, the combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 produced beneficial hemodynamic effects in cardiomyopathic hamsters with compensated heart failure. Example 2 The studies described in this experiment were conducted in dogs that had been rendered hypertensive by prior unilateral nephrectomy and constriction of the remaining renal artery. This model is characterized by normal basal levels of plasma renin activity and is relatively resistant to the anti-hypertensive activity of angiotensin converting enzyme inhibitors and AT1 receptor antagonists. Furthermore, the 1-kidney-1-clip (IKIC) hypertensive dogs have normal plasma concentrations of atrial natriutetic [bedoeld zal zijn ‘natriurethic’, rechtbank] peptide and fail to develop depressor responses to neutral endopeptidase inhibitors. (…) Mean arterial pressure (MAP) was continuously recorded on a Gould chart writer and stored electronically using a Po-Ne-Mah data acquisition system. (..) (…) Four 1K1C hypertensive dogs were treated with the combination of 30 µmol/kg iv of BMS 186295 and 30 µmol/kg iv of SQ 28603. Vehicle (0.84% sodium bicarbonate), 30 µmol/kg iv of SQ 28603 and 30 µmol/kg iv of BMS 186295 were tested in 3 additional groups of 1K1C hypertensive dogs (n=4 to 5/treatment). In each study, baseline measurements were obtained during two 20 minute control periods. One of the treatments was then administered and sampling continued at 20 minute intervals for three hours.

(…) Results Table 1 Mean Arterial Pressure (mm Hg) Time (min) after Treatment Vehicle (n=5) SQ 28603 (n=4) BMS 186295 (n=4) SQ 28603 + BMS 186295 (n=4) Control 132±3 132±8 157±7 140±3 Change from control 20 3±1 6±1 -1±1 2±2 40 3±2 9±3 * -10±1 * 2±1 †§ 60 2±1 8±3 * -8±2 * 0±2 †§ 80 6±2 8±2 -5±2 * -1±3 * 100 6±2 5±3 -4±1* 1±2 † 120 6±2 3±4 -1±2 * 2±2 140 7±2 4±2 -1±2 * 6±2 † 160 5±2 5±2 0±2 9±3 t† 180 6±3 7±3 -1±3 * 6±4 † BMS 186295 significantly reduced mean arterial pressure (MAP) (Table 1) in the conscious 1K1C hypertensive dogs whereas SQ 28603 initially increased MAP. The effects of the combination BMS 186295 and SQ 28603 were not consistently different from those of vehicle.(…)” 3.35. De publicatie “Recent Advances in Cardiovascular Pharmacology” van W. Frishman, MD, in Current Problems in Cardiology uit april 2000 (hierna: Frishman 2000) geeft een overzicht van de op dat moment recente ontwikkelingen in de cardiovasculaire farmacologie.Frishman 2000 vermeldt onder meer het volgende: “The renin-angiotensin system is a major contributor to the pathophysiology of various cardiovascular diseases.1 For this reason, attempts to modulate this system have been a pharmacotherapeutic goal for more than 25 years (Figure 1). Blockade of the renin-angiotensin system has been attempted at 4 pivotal areas: (1) using β-adrenergic blockers to inhibit release of renin from the juxtaglomerular cells; (2) inhibiting the rate-limiting angiotensinogen-renin step with renin inhibitors; (3) blocking the conversion of angiotensin I to angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors; and (4) blocking the active receptor sites for the terminal products of angiotensin II and aldosterone. (…) Currently there are 6 AT1 receptor subtype blockers available for the treatment of systemic hypertension: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, and valsartan (Table 2). The drugs are being studied in patients with CHF in comparison with ACE inhibitors and in combination with ACE inhibitors. Angiotensin II receptor blockers have been combined with ACE inhibitors in clinical trials of patients with heart failure (RESOLVD) with benefit on some morbid endpoints when compared with either treatment alone. Recent data from the ELITE II study failed to confirm a survival benefit with losartan compared with captopril in patients with heart failure in contrast to the smaller ELITE study, which suggested a superior survival benefit with losartan. Studies are now ongoing to evaluate valsartan and candesartan with and without concurrent ACE inhibitor use in patients with heart failure. The potential protective action of AT1 receptor blockers in patients with diabetic glomerulonephropathy and left ventricular hypertrophy, and on myocardial aging are being assessed. A study is being conducted of AT1 receptor in the prevention of hypertension in patients with high normal blood pressure values. Morbidity and mortality studies are also being conducted in hypertensive patients, comparing angiotensin II receptor blockers with other antihypertensive treatments (Tables 3 and 4). The angiotensin II receptor blockers appear to be no more effective than ACE inhibitors in the treatment of hypertension and in reducing mortality in heart failure survivors. However, the ability of angiotensin II receptor blockers to block the pressor and other actions of angiotensin II without increasing the levels of bradykinin may allow many patients to escape the cough and other side effects of ACE inhibition that have been attributed to the potentiation of bradykinin. (…) Combination Antihypertensive Products Combination drug therapy for use in patients with systemic hypertension as traditionally been used as a pharmacologic approach for maximizing clinical efficacy while improving patient compliance. In recent years new combination regimens have been formulated that are comprised of lower therapeutic doses than those previously used. This was exemplified by the introduction of very low-dose combinations of hydrochlorothiazide (6.25 mg) and β-blockers.

The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) recommends the use of a low-dose combination formulation as possible first-line therapy for reducing blood pressure in hypertensive patients. Most combination formulations include a diuretic as one treatment component, but recently low-dose combinations of calcium channel blockers and ACE inhibitors have been available. A combination of felodipine with ramipril is being investigated in clinical trials. A study is in progress to evaluate a calcium blocker–β-blocker combination formulation (extended-release metoprolol and felodipine), and studies are being planned for using combination formulations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers. New Approaches for Systemic Hypertension New drugs and new classes of drugs are being examined for the treatment of hypertension and include new ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the aldosterone antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, the NEP-ACE inhibitors, the endothelin receptor blockers, potassium-ion channel openers, adenosine receptor agonists, and β- adrenergic blockers. The oral-acting ACE inhibitor agents, cilazapril and spirapril, have undergone extensive clinical testing and some are already approvable for use in hypertension. Angiotensin II receptor blockers under investigation include forasartan and ripisartan. Tasosartan, which had been studied extensively in hypertensive patients, will not be marketed. The direct aldosterone blocking agent, eplerenone, is being studied as an antihypertensive agent. The NEP inhibitors are drugs that structurally resemble the ACE inhibitors. Orally active NEP inhibitors have been developed to inhibit the metabolism of naturally occurring atrial natriuretic peptides (Figure 3) which, in turn, act on the kidney to produce increased sodium excretion, on the vasculature to induce vasodilation, and on the adrenal glands to reduce aldosterone secretion. Multiple agents in this class have been tested in patients with chronic systemic hypertension with equivocal benefit observed (eg, candoxatril, SCH 42495). It is believed that the attenuation of responsiveness to endogenous atrial natriuretic peptides (ANPs) with endopeptidase inhibition is due to activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. This has prompted the development of agents that both augment the action of ANP and block the renin-angiotensin-aldosterone system, the dual NEP-ACE inhibitor drugs (eg, omapatrilat, sampatrilat), which are now being examined in patients with systemic hypertension and CHF. Endothelin, the most potent vasoconstrictor known to date, is a naturally occurring polypeptide produced predominantly by the endothelial cells. Its release is influenced by angiotensin II and other physiologic mediators. The receptors for endothelin have been isolated and their genes cloned. Heightened endothelin release has been identified in many cardiovascular disease states, including systemic hypertension. Active clinical research programs are in place evaluating various endothelin receptor blockers in patients with systemic hypertension. A large study with the endothelin-inhibitor bosentan demonstrated its antihypertensive activity in patients; however, further development of the drug has been discontinued because of its hepatotoxicity. Endothelin-converting enzyme inhibitors are also being investigated; they interfere with the biosynthesis of native vasoactive endothelin. Potassium ion channel openers cause vasodilation by enhancing potassium efflux from vascular smooth muscle. Pinacidil, nicorandil, and cromakalim are orally active drugs in this class that have been evaluated in patients with hypertension. Their effects appear to be similar to those of minoxidil and diazoxide. Their clinical utility may be limited by the need to administer these drugs thrice daily and the occurrence of tachycardia in some patients. Adenosine receptor agonists have direct vasodilatory effects and can inhibit neurotransmitter release. They can lower blood pressure while inhibiting renin release and causing a natriuresis. The drugs have been shown to be effective in various animal models, and are being considered for use in clinical trials. A new β-adrenergic receptor (β3) has recently been characterized. This receptor appears to mediate thermogenesis in human beings and β3 stimulation may reduce requirements of insulin needed to maintain glycemic control. Because hyperinsulinemia has been suspected to be a cause of systemic hypertension, drugs in the β3-agonist class are being developed for the treatment of obesity, as well as a potential therapy for high blood pressure. (…) New Drugs for Congestive Heart Failure Various vasodilator drug classes are being evaluated in the treatment of patients with chronic CHF, and include new ACE inhibitors, the angiotensin II receptor blockers, combinations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the NEP inhibitors (candoxatril), and bradykinin agonists, dual neutral endopeptidase inhibitors (omapatrilat), calcium entry blockers (amlodipine, felodipine), the endothelin inhibitors, the vasopressin inhibitors, the dopamine agonist (CHF 1035), and inhibitors of matrix metalloproteinase.” 3.36. In het artikel van J. N. Cohn e.a. “A Randomized Trial of The Angiotensin-receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure”, The New England Journal of Medicine, Volume 345, No 23, p. 1667-1675 (hierna: Cohn 2001), worden de resultaten beschreven van de zogenoemde Val-HeFT studie (Valsartan Heart Failure Trial). Vermeld is onder meer het volgende: “ABSTRACT Background Actions of angiotensin II may contribute to the progression of heart failure despite treatment with currently recommended drugs. We therefore evaluated the long-term effects of the addition of the angiotensin-receptor blocker valsartan to standard therapy for heart failure. Methods A total of 5010 patients with heart failure of New York Heart Association (NYHA) class II, III, or IV were randomly assigned to receive 160 mg of valsartan or placebo twice daily. The primary outcomes were mortality and the combined end point of mortality and morbidity, defined as the incidence of cardiac arrest with resuscitation, hospitalization for heart failure, or receipt of intravenous inotropic or vasodilator therapy for at least four hours. Results Overall mortality was similar in the two groups. The incidence of the combined end point, however, was 13.2 percent lower with valsartan than with placebo (relative risk, 0.87; 97.5 percent confidence interval, 0.77 to 0.97; P=0.009), predominantly because of a lower number of patients hospitalized for heart failure: 455 (18.2 percent) in the placebo group and 346 (13.8 percent) in the valsartan group (P<0.001). Treatment with valsartan also resulted in significant improvements in NYHA class, ejection fraction, signs and symptoms of heart failure, and quality of life as compared with placebo (P<0.01). In a post hoc analysis of the combined end point and mortality in subgroups defined according to base-line treatment with angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitors or beta-blockers, valsartan had a favorable effect in patients receiving neither or one of these types of drugs but an adverse effect in patients receiving both types of drugs. Conclusions Valsartan significantly reduces the combined end point of mortality and morbidity and improves clinical signs and symptoms in patients with heart failure, when added to prescribed therapy. However, the post hoc observation of an adverse effect on mortality and morbidity in the subgroup receiving valsartan, an ACE inhibitor, and a beta-blocker raises concern about the potential safety of this specific combination.”