ECLI:NL:PHR:2019:608

Zaaknr: 17/06095 mr. G.R.B. van Peursem Zitting: 10 mei 2019 Conclusie inzake: Sandoz B.V. (hierna: Sandoz) eiseres tot cassatie adv. mr. T. Cohen Jehoram Tegen Astrazeneca AB (hierna: AstraZeneca) verweerster in cassatie adv. mr. F.W.E. Eijsvogels In dit octrooi kort geding staat AstraZeneca’s Europese octrooi EP 1 250 138 B2 centraal dat ziet op een fulvestrant-formulering in de vorm van tweede medische indicatieconclusies voor de behandeling van borstkanker. Zowel in eerste aanleg als in hoger beroep houdt het octrooi stand. In cassatie gaat het alleen nog om de inventiviteitsvraag. Het hof heeft in navolging van partijen daarbij de problem solution approach toegepast. Sandoz klaagt er in cassatie over dat bij het geformuleerde objectieve technische probleem ook de positieve onderzoeksresultaten uit de meest nabije stand van de techniek zijn meegewogen (onderdeel 1) en dat de gemiddelde vakman niet met redelijke verwachting van succes een bepaalde formulering zou zijn gaan testen of een neutrale try and see houding zou hebben aangenomen hier (onderdeel 2). Volgens mij zijn deze klachten tevergeefs voorgesteld.

en procesverloop 1.1 AstraZeneca is een internationale farmaceutische onderneming die zich richt op het onderzoek, de ontwikkeling en het op de markt brengen van farmaceutische producten, in het bijzonder op het gebied van de oncologie. 1.2 AstraZeneca brengt onder meer het geneesmiddel FASLODEX op de markt. Dit geneesmiddel wordt toegepast bij de behandeling van oestrogeenafhankelijke typen borstkanker. FASLODEX bevat als actieve stof fulvestrant en wordt toegepast bij de behandeling van de hormoongevoelige (oestrogeen afhankelijke) vorm van borstkanker. Fulvestrant hecht zich aan de oestrogeenreceptoren van de tumorcellen, waardoor oestrogenen daaraan niet meer kunnen binden, als gevolg waarvan de groei van de kankercellen geremd of zelfs gestopt wordt. 1.3 AstraZeneca is houdster van het Europese Octrooi EP 1 250 138 B2 (hierna ook: EP 138 of het octrooi) dat ziet op een Fulvestrant formulation. De aanvraag voor het Octrooi gepubliceerd onder nummer WO 01/51056 (‘WO 956’) werd ingediend op 8 januari 2001 met beroep op de prioriteitsdata 10 januari 2000 en 12 april 2000 op basis van een tweetal Engelse octrooiaanvragen. De verlening van het octrooi is gepubliceerd op 19 oktober 2005. 1.4 Na de verlening van het octrooi is oppositie ingesteld bij het EOB. De oppositieafdeling [hierna ook: OD (opposition division)] heeft aanvankelijk het octrooi in ongewijzigde vorm in stand gehouden. Van die beslissing is beroep ingesteld. Na terugverwijzing door de technische kamer van beroep naar de OD is de oppositie ingetrokken. AstraZeneca heeft vervolgens haar conclusies gewijzigd. De OD heeft bij beslissing van 11 februari 2015 het octrooi in die gewijzigde vorm wederom in stand gehouden. Daarbij zijn de hierna te bespreken publicaties uit de stand van de techniek (Howell en McLeskey, vgl. hierna in 1.6 en 1.7) mede in aanmerking genomen. 1.5 Conclusie 1 van het octrooi luidt in de authentieke Engelse versie: “1. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the formulation comprises fulvestrant in a ricinoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol, and wherein the formulation is adapted for attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.” In de onbestreden Nederlandse vertaling luidt conclusie 1 als volgt: “1. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering fulvestrant in een ricinoleaatmedium, een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel en een farmaceutisch aanvaardbare alcohol omvat, waarbij de formulering aangepast is voor het verkrijgen van een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste 2 weken.” 1.6 Tot de stand van de techniek voor het octrooi behoort de publicatie van Howell e.a., Pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumour effects of the specific anti-oestrogen ICI182780 in women with advanced breast cancer, British Journal of Cancer, [1996] 74, pagina 300-308, (“Howell”). Deze publicatie betreft een onderzoek naar de effecten van ICI 182780 (een andere aanduiding van fulvestrant) bij de behandeling van borstkanker patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen het geneesmiddel tamoxifen. Het artikel concludeert dat ICI 182780 bij langdurige behandeling goed wordt verdragen en actief is tegen tumoren. Het artikel vermeldt voorts: “ICI 182780 was administered as a long-acting formulation contained in a castor oil-based vehicle by monthly intramuscular injection (5 ml) into a buttock”. 1.7 Eveneens tot de stand van de techniek voor het octrooi hoort McLeskey e.a., Tamoxifen-resistant Fibroblast Growth Factor-transfected MCF-7 Cells Are Cross-Resistant in Vivo to the Antiestrogen ICI 182,780 and Two Aromatase Inhibitors, Clinical Cancer Research, Vol. 4, maart 1998, pagina 697 - 711, (“McLeskey”). Hierin is op pagina’s 697, 698, 700 en 701 onder meer het volgende vermeld: “ABSTRACT Although the antiestrogen tamoxifen has been the mainstay of therapy for estrogen receptor (ER)-positive breast cancer, successful treatment of responsive tumors is often followed by the acquisition of tamoxifen resistance. Subsequently, only 30-40% of patients have a positive response to second hormonal therapies. This lack of response might be explained by mechanisms for tamoxifen resistance that sensitize ER pathways to small amounts of estrogenic activity present in tamoxifen or that bypass ER pathways completely. To elucidate one possible mechanism of tamoxifen resistance, we treated ovariectomized tumor-bearing mice injected with fibroblast growth factor (FGF)-transfected MCF-7 breast carcinoma cells with the steroidal antiestrogen ICI 182,780 or one of two aromatase inhibitors, 4-OHA or letrozole. These treatments did not slow estrogenindependent growth or prevent metastasis of tumors produced by FGF-transfected MCF- 7 cells in ovariectomized nude mice. FGF- transfected cells had diminished responses to ICI 182,780 in vitro, suggesting that autocrine activity of the transfected FGF may be replacing estrogen as a mitogenic stimulus for tumor growth. ER levels in FGF transfectants were not down-regulated, and basal levels of transcripts for estrogen-induced genes or of ER-mediated transcription of estrogen response element (ERE) luciferase reporter constructs in the FGF expressing cells were not higher than parental cells, implying that altered hormonal responses are not due to down- regulation of ER or to FGFmediated activation of ER. These studies indicate that estrogen independence may be achieved through FGF signalling pathways independent of ER pathways. If so, therapies directed at the operative mechanism might produce a therapeutic response or allow a response to a second course of antiestrogen treatment. INTRODUCTION Because conventional therapy is not usually curative in clinical breast cancer, development of tamoxifen resistance, in which breast tumors previously growth-inhibited by tamoxifen become refractory, represents an important therapeutic dilemma. However, the development of tamoxifen resistance is not necessarily associated with progression to an ER-negative phenotype. In many cases of clinical tamoxifen resistance, ER expression may be retained (1- 4), implying that the resistance is due an alteration in activity of the tamoxifen/ER complex. Tamoxifen resistance in such a case could result from three possible mechanisms that, according to present knowledge, would not preclude successful treatment with an alternative hormonal therapy. First, alterations in the ER could arise, which might diminish or extinguish inhibitory responses to tamoxifen, leaving only its partial agonist effects to predominate (5-8). Second, tamoxifen resistance arising in the setting of an intact ER could be a result of altered intratumoral tamoxifen metabolism, which might produce more estrogenic metabolites locally (7.9-11). Third, available tamoxifen could be sequestered by an increase in antiestrogen binding sites not associated with ERs (12). As mentioned, in each of these three instances, substitution of a hormonal therapy different from tamoxifen might result in a clinical response.

Ik concludeer tot verwerping. De Procureur-Generaal bij de Hoge Raad der Nederlanden A-G Ontleend aan 2.1-2.11 van het bestreden arrest: Hof Den Haag 31 oktober 2017, ECLI:NL:GHDHA:2017:4157.

Vgl. T 336/09, ECLI:EP:BA:2014:T033609.20140318 (Fulvestrant formulation/ASTRAZENECA), ook overgelegd als prod. 8B bij CvA, waaruit volgt dat de technische kamer van beroep (TKvB of TBA (technical board of appeal)) besliste dat Howell en McLeskey bij de oordeelsvorming betrokken moesten worden door de OD. Prod. 8D bij CvA. Prod. 8E t/m 8G bij CvA. OLG Düsseldorf 19 februari 2016, I-2 U 54/15, ECLI:DE:OLGD:2016:0219.I2U54.15.00, BekRS 2016, 6344, GRUR-Prax 2016, 240, m.nt. G.A. Rauh. Zie prod. 24 bij MvG.Vgl. s.t. Sandoz onder 45: in hoger beroep vernietigd. Zie prod. 25 bij MvG. ECLI:NL:RBDHA:2016:8700. Dit is: het verschaffen van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of de voortplantingstractus. ECLI:NL:RBDHA:2018:4127. Ik heb alleen als vindplaatsen kunnen vinden: IEF 18122, LS&R 16674 en IEPT20181127. Zaaknr. 19/00316, de zaak staat voor s.t. eind augustus 2019. De gemiddelde vakman beschikt bij wege van wettelijke fictie over alle voorhanden algemene vakkennis en heeft ook toegang tot de volledige stand van de techniek, maar ontbeert iedere vorm van creativiteit, vgl. De Lange in: Geerts & Verschuur (red.), Kort begrip van het intellectuele eigendomsrecht, 2018, nr. 53 (hierna geciteerd als: De Lange in: Kort begrip, 2018, gevolgd door het paragraafnummer), Huydecoper/Van Nispen/Van der Kooij/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1, 2016, 3.3.4.5. Vgl. ook de Guidelines for Examination in the European Patent Office (nov 2018), te raadplegen op: https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_vii_3.htm, dus Part G – Patentability, Chapter VII – Inventive step, onder 3. Person skilled in the art (hierna te citeren als: Guidelines G-VII gevolgd door het betreffende paragraafnummer). Hierin staat dat de gemiddelde vakman ook tot zijn beschikking geacht wordt te hebben “the means and capacity for routine work and experimentation which are normal for the field of technology in question.” Zie onder vele meer bijv. HR 3 oktober 2014, ECLI:NL:HR:2014:2900, RvdW 2014/1098, IER 2015/31, m.nt. J.C.S. Pinckaers, AA20150049, m.nt. Th.C.J.A. van Engelen (Leo Pharma/Sandoz). Zie voor verdere vindplaatsen De Lange in: Kort begrip, 2018, nr. 53, vt. 107. Naast de problem solution approach zijn andere benaderingen denkbaar, vgl. De Lange t.a.p. vt. 109, maar die zijn in onze zaak niet aan de orde. Guidelines G-VII 5 Problem-solution approach, met de subparagrafen 5.1 Determination of the closest prior art, 5.2 Formulation of the objective technical problem, 5.3 Could-would approach en 5.4 Claims comprising technical and non-technical features. Vgl. ook uitgebreid hoe deze methode in de rechtspraak van de Grote Kamer van Beroep en de Technische Kamers van Beroep van het EOB wordt toegepast: Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, 8th edition, 2016, I.D.2-10, pp. 161-260 (hierna geciteerd als: Case Law 2016, gevolgd door het betreffende paragraafnummer). Zie voor al deze aspecten bijv. De Lange in: Kort begrip, 2018, nr. 53 met verdere verwijzingen. Guidelines G-VII.5.2. Vgl. ook D. Visser, The annotated European Patent Convention, 2017, p. 119. T 2044/09, ECLI:EP:BA:2014:T204409.20140211 (Fermentor/LARSEN), rov. 4.3 en T 1639/07, ECLI:EP:BA:T163907.2012.0217, rov. 2.5. Vgl. A. Harguth en S. Carlson, Patents in Germany and Europe, 2017, p. 82: “Prior to the formulation of the “objective technical problem” two sub-steps must be carried out: First it is necessary to objectively determine the distinguishing features representing the difference between the closest prior art and the claimed invention. Second, it is then essential to identify the particular functions and effects achieved by these distinguishing features.” De Lange in: Kort begrip, 2018, nr. 53. T 1422/12, ECLI:EP:BA:2013:T142212.20130411, 2.3.2 van de reasons, waarbij wordt verwezen naar T 13/84, ECLI:EP:BA:1996:T001384.19860515 (Reformulation of the problem) en T 39/93, ECLI:EP:BA:1996:T003993.19960214 (Polymer powders). Zie ook T 1904/09, ECLI:EP:BA:2012:T190409.20121107, 5.1 van de reasons. Singer/Stauder, The European Patent Convention, 2003, p. 156-158; Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriele Eigendom 1, 2016, p. 99-100 onder verwijzing naar M. Singer e.a., Europäisches Patentübereinkommen, 2013, art. 56, aant. 39-40. Verwezen wordt naar MvG 42-44, 75-77, 80-81, 134, 138, 155 en 162 en plta HB Sandoz 28 en 47. Zoals hierna wordt betoogd, acht ik die klacht tevergeefs. In 2.15 wordt daarbij gememoreerd (AstraZeneca wijst daar bij s.t. onder 16 en bij dupliek in cassatie onder 8 ook op) dat Sandoz in de bodemzaak niet langer het hier betrokken standpunt verdedigt, voorwerp van het eerste cassatieonderdeel in deze kort gedingzaak. Het is in de bodemzaak dan ook een gepasseerd station; rechtbank en hof nemen deze elementen ook mee in de formulering van het objectieve technische probleem. Bij de klachten van onderdeel 1 ontbreekt ook belang in cassatie gegeven deze constellatie, vgl. hierna in 2.19. Overwogen zou kunnen worden de klachten hierover in dit kort geding af te doen met toepassing van art. 81 RO. Zie ook de s.t. van Sandoz onder 89: “(…) (c) op basis van deze verschilmaatregel tussen Howell en EP 138, formuleert het hof het objectieve technische probleem: “het verschaffen van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus”(rov. 4.20 van het Arrest); (d) het hof overweegt vervolgens (ten onrechte) dat uit het nemen van Howell als uitgangspunt (zonder meer) zou volgen dat de (reeds bekende want) in Howell geopenbaarde positieve onderzoeksresultaten moeten worden behouden (in het objectieve technische probleem) en dus: “dus dat de fulvestrant formulering verdraagbaar is en een therapeutische significante plasmaconcentratie bewerkstelligt geurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie” (rov. 4.20 van het Arrest). (…) (vetdruk A-G)”. Vgl. A. Harguth en S. Carlson, Patents in Germany and Europe, 2017, p. 83: “The claimed invention should provide a desired technical effect or function by modifying or adapting the closest prior.” Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriele Eigendom 1, 2016, p. 101-102. Zie T 576/95, ECLI:EP:BA:1997:T057695.19970415. Vgl. ook s.t. AstraZeneca onder 8. Rb. Den Haag 11 april 2018, ECLI:NL:RBDHA:2018:4127. Anders nog Rb. Den Haag 24 november 2004, ECLI:NL:RBSGR:2004:AR6382, rov. 9: “Naar het oordeel van de rechtbank is het onjuist hieraan toe te voegen dat de formulering de maag ongeschonden kan passeren en op de juiste plek (in de dunne darm) vrijkomt, zoals AstraZeneca doet. In Pilbrant [de meest nabije stand van de techniek, A-G] wordt dit immers al geopenbaard, omdat daarin is aangegeven dat een enterische gecoate vorm, die de actieve stof pas vrijgeeft zodra het is getransporteerd naar het "neutral reacting part of the small intestine, offers the best possibilities.” Hof Den Haag 27 november 2018, IEF 18122, LS&R 16674 en IEPT20181127. In rov. 2.2 uit deze bodemzaak staat o.m.: “Het objectieve technische probleem luidt: het verschaffen van een fulvestrant-formulering waarbij 250 mg fulvestrant is opgelost in 5 ml castorolie en waarbij de formulering (a) geschikt is voor de behandeling van borstkanker, (b) niet precipiteert en (c) waarbij sprake is van vertraagde afgifte, in die zin dat een therapeutisch significante plasmaconcentratie wordt verkregen gedurende ten minste twee weken na toediening van 5 ml via intramusculaire injectie (rov. 4.23).” Geciteerd door de rechtbank in de bodemzaak in rov. 2.14, vp. vt. 30. Vgl. ook s.t. Sandoz onder 47-54. HR 24 april 2015, ECLI:NL:HR:2015:1128, NJ 2015/266 m.nt. J.W.

Two such alternative therapies used in this report are steroidal estrogen antagonists, such as ICI 182,780, which lack the partial agonist activity of tamoxifen, and aromatase inhibitors, which inhibit endogenous estrogen production by all tissues, depriving the ER of its ligand. Although the mechanisms of tamoxifen resistance described above should be amenable to alternative hormonal therapy, early results for small numbers of tamoxifen-resistant patients have shown that only about 30-40% of such patients have a positive response to subsequent ICI 182,780 or aromatase inhibitor therapy (13-20). These data imply alternative mechanisms for tamoxifen resistance. Constitutive production of autocrine growth factor(s) or growth factor receptors by tumor cells has been proposed as a mechanism for tamoxifen resistance that may or may not involve ER pathways. (...) If FGF-mediated growth pathways bypass the ER pathway to affect growth directly, we would expect that growth would be unaffected by hormonal treatments devoid of agonist- activity. We therefore sought to determine the sensitivity of the estrogen-independent tumor growth of FGF-transfected MCF-7 cells to ICI 182,780 or aromatase inhibitors. In contrast to what was seen with ERB-B signaling pathways, we report that FGF-mediated pathways appear to provide an alternative growth stimulatory signal that is not dependent on ER activation. MATERIALS AND METHODS (…) Drugs. ICI 182,780 was kindly donated by Dr. Alan Wakeling of Zeneca Pharmaceuticals (Macclesfield, England), and was administered s.c. at a dose of 5 mg in 0,1 ml of vehicle every week. For the experiment depicted in Fig. I, powdered drug was first dissolved in 100% ethanol and spiked into warmed peanut oil (Eastman Kodak, Rochester, NY) to give a final concentration of 50 mg/ml. For the experiments depicted in Fig. 1, B and C, 50 mg/ml preformulated drug in a vehicle of 10% ethanol, 15% benzyl benzoate. 10% benzyl alcohol, brought to volume with castor oil, was supplied by B. M. Vose (Zeneca Pharmaceuticals). 4- OHA was donated by Angela Brodie (University of Maryland, Baltimore, MD) and was administered s.c. at a dose of 1 mg/mouse/day 6 days of the week in a vehicle of 0.3% hydroxypropylcelluose. Letrozole was donated by Dr. Ajay Bhatnagar (Novartis, Ltd., Basil, Switzerland) and was administered via gavage at a dose of 1 mg/mouse/day 6 days of the week in a vehicle of 0.3% hydroxypropylcellulose. Sustained-release (60 day) pellets containing 5 mg of tamoxifen were obtained from Innovative Research of America (Sarasota, FL) and implanted s.c. in the interscapular area at the time of tumor cell injection. (...) RESULTS Estrogen-Independent Growth of Tumors Produced by FGF-transfected MCF-7 Cells Is Not Inhibited by Treatment with a Pure Antiestrogen or with Aromatase Inhibitors. We have previously shown that both FGF-1- and FGF-4-transfected MCF-7 cells form progressively growing tumors in ovariectomized nude mice, as well as in similar mice treated with tamoxifen (21, 22, 53). Although ovariectomized mice could be expected to have substantially lower levels of estrogenic compounds than reproductively intact mice, some estrogens are synthesized at extraovarian sites, such as adrenal gland, liver, fat, or possibly the tumor itself. The transfected cells evidently still possess ERs, because they respond to estrogen and tamoxifen administered to the mice, as well as to these compounds used in tissue culture (21, 22). To test the hypothesis that growth of the FGF-transfected cells in ovariectomized or tamoxifen-treated nude mice is due to increased sensitivity to the small amounts of estrogens still present in ovariectomized nude mice, we tested the ability of a pure antiestrogen, ICI 182,780, and two aromatase inhibitors, 4-OHA and letrozole, to inhibit the estrogen-independent tumor growth produced by these FGF-transfected cell lines. In a first experiment to test the above hypothesis, FGF-4-transfected MKL-4 cells were injected as before, and the mice were treated with vehicle, tamoxifen, or ICI 182,780. There were no significant differences in tumor volume among the treatment groups considered over the entire time course of the experiment (P = 0.72) or at the final time point (Fig. IA; P = 0.72). Treatment with ICI 182,780 did not inhibit tumor growth below that achieved in vehicle-treated mice (P = 0.675). Thus, the failure of ICI 182,780 to inhibit the estrogen- independent growth exhibited by this cell line supports the hypothesis that such growth does not result from small amounts of estrogenic growth stimulation achieved by extraovarian estrogen production. (...) Thus, the continued progressive in vivo growth of FGF-transfected cells in ovariectomized animals treated with either a pure antiestrogen or aromatase inhibitors demonstrates that the estrogen-independent growth of these cells in untreated ovariectomized nude mice is not due to estrogenic activity produced at extraovarian sites. Because ICI 182,780, 4-OHA, and letrozole were without effect in the experiments described above, we injected reproductively intact female mice for 2 weeks with these compounds at the same doses used in the above experiments to observe for activity in preventing effects of endogenous estrogens on the endometrium. Uteri harvested from mice injected with either ICI 182,780, 4-OHA, and letrozole weighed less than those from control mice and exhibited a complete lack of endometrial glandular structures (data not shown). Thus, these compounds retained activity, although they had no effect on tumor growth in our experiments.” 1.8 Sandoz is eveneens actief op de geneesmiddelenmarkt. Sandoz heeft op 6 oktober 2015 een marktvergunning verkregen voor een fulvestrant formulering “Fulvestrant Sandoz 50mg/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit” (hierna ook: fulvestrant Sandoz). De generieke fulvestrant-formulering van Sandoz valt onder de beschermingsomvang van, in ieder geval, conclusie 1 van het octrooi. 1.9 Op 21 juni 2016 heeft Sandoz fulvestrant Sandoz laten opnemen in de zogenaamde G-standaard. Vervolgens heeft AstraZeneca Sandoz aangeschreven en in kort geding gedagvaard. Sandoz is niet met fulvestrant Sandoz op de Nederlandse markt gekomen. 1.10 AstraZeneca heeft in Duitsland tegen een aan Sandoz gelieerde vennootschap, Hexal AG, een voorlopige voorziening ter zake een inbreuk op het octrooi gevorderd. Daarbij is bij wijze van verweer de geldigheid van het octrooi betwist. Bij beslissing in hoger beroep van 19 februari 2016 heeft het Oberlandesgericht Dusseldorf, na beschouwing van onder meer Howell en McLeskey, als voorlopig oordeel gegeven dat het octrooi geldig is. Het Bundespatentgericht heeft geoordeeld dat EP 138 nietig is. 1.11 Ook in Zwitserland en Spanje zijn procedures aanhangig met als inzet de inbreuk op en/of de geldigheid van EP 138. In Spanje is een voorlopig verbod uitgesproken tegen Sandoz. In Zwitserland is een ex-parte verbod afgewezen. De inter-partes kort geding procedure is door AstraZeneca ingetrokken na het Fachrichtervotum van de technische rechter aan de andere rechters, inhoudend dat zij EP 138 nietig acht. In Slovenië is een verbodsvordering als voorlopige voorziening afgewezen, in Schotland toegewezen (s.t. Sandoz onder 45). Inmiddels is ook een afgesplitst octrooi van EP 138 (EP 2 266 573 B1) in oppositie in eerste aanleg op inventiviteit gesneuveld (s.t. Sandoz onder 47-54, waartegen door AstraZeneca beroep is ingesteld, vgl. dupliek in cassatie onder 6). 1.12 In dit kort geding heeft AstraZeneca een inbreukverbod op EP 138 gevorderd voor Nederland met nevenvorderingen, stellende dat Sandoz inbreuk dreigt te maken op onder meer conclusie 1 van EP 138 door het rechtstreeks verkregen voortbrengsel van de onder bescherming gestelde werkwijze op de Nederlandse markt te brengen.

Zwemmer, Gst. 2015/115 m.nt. D.G.J. Sanderink, BNB 2016/61 m.nt. J.A.R. van Eijsden, AB 2016/344 m.nt. G.A. van der Veen en A.H.J. Hofman (Staat/S), HR 7 januari 2011, ECLI:NL:HR:2011:BP0015, NJ 2011/304 m.nt. H.B. Krans, JBPR 2011/20 m.nt. G. van Rijssen (Yukos/Promneftstroy en Rosneft) en HR 19 mei 2000, ECLI:NL:HR:2000:AA5870, NJ 2001/407 m.nt. H.J. Snijders (Staat/Varkenshouders). Zie verder Tjong Tjin Tai, GS Burgerlijke Rechtsvordering, art. 257 Rv, 2018, aant. 5 en L.A.R. Siemerink, Kort geding in cassatie versus bodemprocedure, TCR 2010, p. 47-56. In HR 14 april 2017, ECLI:NL:HR:2017:692, NJ 2017/296 m.nt. D.W.F. Verkade (Sun/Novartis), rov. 3.4.2, is weliswaar geoordeeld dat de afstemmingsregel zich niet verdraagt met de aard van de cassatieprocedure die inhoudt dat het onderzoek daarin is beperkt tot de toepassing van het recht in en de motivering van de bestreden uitspraak tegen de achtergrond van de stukken van het geding als bedoeld in art. 419 lid 2 Rv, aan de hand van de voorgedragen klachten, maar het beroep op gebrek aan belang in cassatie is in die zaak verworpen, omdat hangende het cassatieberoep onbekend was welke beslissing van welke instantie in de bodemprocedure in de verwijzingsprocedure zou voorliggen. Daaruit leid ik af dat de afstemmingsregel wel weer geldt in een procedure na cassatie en verwijzing in een verhouding die in onze zaak voorligt (zie hoofdtekst verder). Case Law 2016, I.D.5; Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriële Eigendom 1, 2016, 3.3.4.8; Concise European Patent Law, 2008, EPC 2000, art. 56, aant. 13 (Johnson); Schulte/Moufang, 2017, art. 56 EPÜ, par. 4, aant. 58 (p. 345-355). Zie ook de Guidelines G-VII.5.3. Case Law 2016, I.D.7.1 met verdere verwijzingen naar TBA-rechtspraak. T 259/15, ECLI:EP:BA:2017:T025915.2017.0725 (Buprenorphine patch/EURO-CELTIQUE), onder 1.3.5. Zie ook T 91/98, ECLI:EP:BA:2001:T009198.20010529 (Antiviral nucleosides/WELLCOME): “The rationale behind this approach is that one may easily conceive of inventions to be made by genetic engineering, yet realising them may cause problems in view of difficulties known or experienced when starting the project.” T 296/93, ECLI:EP:BA:1994:T029693.19940728 (HBV antigen production). Concise European Patent Law, 2008, EPC 2000, art. 56, aant. 19 (Johnson). T 207/94, ECLI:EP:BA:1997:T020794.19970408 (Human beta-interferon). T 187/93, ECLI:EP:BA:1997:T018793.19970305 (Vaccines/GENENTECH); T 296/93, ECLI:EP:BA:1994:T029693.19940728 (HBV antigen production). Zie ook J. Drexl e.a., Pharmaceutical innovation, competition and patent law, 2013, p. 97. T 192/06, ECLI:EP:BA:2007:T019206.20070306 (Fokl endonuclease/JOHNS-HOPKINS); T 782/07, ECLI:EP:BA:2009:T078207.20090204 (Human Antibodies/WELLCOME). T 1545/08, ECLI:EP:BA:2012:T154508.20120321 (Combination therapy HCV/MERCK SHARP & DOHME CORP.) T 259/15, ECLI:EP:BA:2017:T025915.2017.0725 (Buprenorphine patch/EURO-CELTIQUE), onder 1.3.5. Zie ook T 0091/98, ECLI:EP:BA:2001:T009198.20010529 (Antiviral nucleosides/WELLCOME). T 259/15, ECLI:EP:BA:2017:T025915.2017.0725 (Buprenorphine patch/EURO-CELTIQUE), onder 1.3.8 van de reasons: “In the Board’s view, the case law does not support the conclusion that the skilled person would systematically avoid a “try-and-see” approach whenever testing on human patients is involved, regardless of the specific circumstances of the case.” T 1127/06, ECLI:EP:BA:2008:T112706.20080813 (Beta-Amyloid Peptide/ELAN), zie ook T 759/03, ECLI:EP:BA:2006:T075903.20060817 (FIV/ST. VINCENT’S INSTITUTE, et al). In haar repliek in cassatie onder 10 betoogt Sandoz dat, nu het hof in rov. 4.23 categorisch heeft uitgesloten dat standaardtesten en/of een try and see houding aannemen een uitvinding voor de hand liggend zouden kunnen maken, het niet zo kan zijn dat het hof in rov. 4.23-4.29 toetst of de vakman op basis van standaardtesten en/of een try and see houding tot de uitvinding zou komen. Dat lijkt mij niet opgaan. Daargelaten de categorische uitsluiting in rov. 4.23, kan in wat het hof daarna overweegt nog wel besloten liggen dat, zou het hof die categorische uitsluiting niet hebben gemaakt, er naar het oordeel van het hof geen sprake is van een situatie waarin standaardtesten met redelijke verwachting van succes in de rede lagen en er geen sprake is van een situatie waarin van een try and see houding van de vakman moet worden uitgegaan. Dat raakt aan uiteindelijk relevante toets of de uitvinding voor de vakman voor de hand ligt of niet. De vraag of sprake is van recht in de zin van art. 79 Wet RO kan relevant zijn, omdat de rechtsklachten alleen in zoverre door Uw Raad (kunnen) worden getoetst (zie bijvoorbeeld conclusie A-G Verkade voor HR 20 oktober 2006, ECLI:NL:PHR:2006:AY7455, NJ 2006/573, onder 4.14). In onze zaak lijken partijen er beide vanuit te gaan dat de problem solution approach recht in de zin van art. 79 Wet RO is. In deze conclusie heb ik dit veronderstellenderwijs aangenomen, maar hier kan ook anders over worden gedacht. Uw Raad oordeelde over diverse richtlijnen die niet afkomstig zijn van een orgaan van openbaar bestuur dat geen sprake is van recht in de zin van art. 79 Wet RO. Ik heb dan het oog op het Rapport Alimentatienormen, de Tremanormen, het Rapport Voorwerk II en het Liquidatietarief rechtbanken en hoven, zie: HR 1 november 1991, ECLI:NL:HR:1991:ZC0400, NJ 1992/30, HR 23 januari 1998, ECLI:NL:HR:1998:ZC2559, NJ 1998/365, HR 3 april 1998, ECLI:NL:HR:1998:ZC2621, NJ 1998/571 (Lindeboom/Beusmans), HR 27 april 2012, ECLI:NL:HR:2012:BV6690, NJ 2012/277 (Groenegeest/Proosdij) en hierover Asser Procesrecht/Korthals Altes & Groen, Cassatie, 2015, nr. 116). Een andere beschouwing (vgl. s.t. Sandoz onder 63-65) is dat het hier om uitleg van verdragsrecht gaat (EOV) dat moet geschieden aan de hand van de maatstaven van het Verdrag van Wenen inzake Verdragen (WVV) – vaste rechtspraak inmiddels: HR 15 september 2017, ECLI:NL:HR:2017:2363, NJ 2018/144, IER 2017/67, m.nt. F.W.E Eijsvogels (High Point/KPN), HR 3 november 2017, ECLI:NL:HR:2017:2807, NJ 2018/178 m.nt. Ch. Gielen (MSD/Teva) en HR 19 april 2019, ECLI:NL:HR:2019:650, IEF 18410, NJB 2019/924 (HP/Digital Revolution). In dit kader kan behalve aan de tekst, context en het doel van het verdrag, ook betekenis worden gehecht aan de heersende opvatting in de rechtspraak en literatuur van de verdragslanden. Volgens Sandoz (s.t. onder 65) is vaste rechtspraak bij de uitleg van het EOV een primair interpretatiemiddel en zijn de Boards de instantie bij uitstek die het EOV toepassen en zodoende uitleg creëren m.b.t. geldigheid van Europese octrooien, zodat nationale rechters doorslaggevend belang zullen moeten toekennen aan vaste rechtspraak van het EOB, althans daar niet zonder meer aan voorbij mogen gaan. Hoe dit een en ander zich tot elkaar verhoudt, lijkt nog geen uitgemaakte zaak.

Sandoz heeft gesteld dat er een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat het Nederlandse deel van EP 138 in een bodemprocedure zal worden vernietigd, voor zover in cassatie nog van belang vanwege een gebrek aan inventiviteit uitgaande van Howell, gecombineerd met McLeskey, dan wel uitgaande van McLeskey in combinatie met algemene vakkennis. In reconventie heeft Sandoz gevorderd dat AstraZeneca wordt bevolen te gehengen en te gedogen dat Sandoz voorbehouden handelingen verricht ten aanzien van het product fulvestrant Sandoz en dat het AstraZeneca wordt verboden verdere rechtsmaatregelen te treffen ten aanzien van dat product op basis van twee verwante de octrooien EP 1 669 073 en NL 1017075 totdat in de bodemprocedure vonnis is gewezen. 1.13 De voorzieningenrechter van de rechtbank Den Haag heeft bij vonnis van 27 juli 2016 het door Sandoz gevoerde verweer en haar reconventionele vorderingen afgewezen en het door AstraZeneca gevorderde verbod en gebod toegewezen. Voor zover in cassatie nog van belang heeft de voorzieningenrechter daartoe als volgt overwogen. Partijen zijn het er over eens dat een formulering van uitsluitend fulvestrant in castorolie zoals geopenbaard in Howell niet kan worden toegepast en dat de daar gebruikte formulering nog andere excipiënten moet bevatten. Gelet op de verschillen tussen Howell en de materie van conclusie 1 van het octrooi, kan het door Sandoz geformuleerde objectieve technische probleem worden gevolgd (rov. 6.9). Als de vakman Howell en McLeskey zou combineren, dan zou dat niet tot de maatregelen van conclusie 1 leiden. De vakman zou namelijk verder onderzoek moeten doen (rov. 6.11). Dit zou de vakman niet doen, omdat er teveel twijfel bestaat over de verwachting op succes, met name omdat McLeskey mogelijk uitsluitend voor dierproeven was bestemd en dus niet zonder meer geschikt was voor toepassing bij mensen voor de behandeling van kanker, temeer nu het onderzoek van McLeskey daar niet op was gericht en omdat de concentratie alcoholen hoog is (rov. 6.12-6.15). Er bestaat aldus teveel twijfel dat de materie van conclusie 1 in een bodemprocedure niet inventief zal worden geoordeeld (rov. 6.16). 1.14 Sandoz heeft hiertegen appel ingesteld, waarbij haar grieven ertoe strekken dat het hof het geschil in volle omvang beoordeelt. AstraZeneca heeft incidenteel appel ingesteld. 1.15 In het bestreden arrest heeft het Haagse hof het vonnis van de rechtbank bekrachtigd, waartoe het hof onder meer als volgt heeft overwogen: “Nieuwheid 4.3 Het standpunt van Sandoz dat conclusie 1 van EP 138 moet worden gelezen als uitsluitend betrekking hebbend op de formulering van fulvestrant (par. 20 MvG) wordt verworpen, omdat dit een ontoelaatbaar weg-interpreteren van het conclusiekenmerk (kortweg) ‘voor de behandeling van borstkanker’ zou inhouden. AstraZeneca heeft onweersproken gesteld dat de door het octrooi onder bescherming gestelde fulvestrant-formulering de eerste en enige werkzame formulering voor fulvestrant voor de effectieve behandeling van borstkanker is, zodat dit nieuwheid kan verschaffen. De bekendheid van de werkzame stof fulvestrant en de wetenschap dat die stof anti-oestrogene werking had doen daaraan niet af. Daarmee was nog geen effectieve behandeling van borstkanker met juist de geclaimde formulering bekend. Het standpunt van Sandoz dat ook reeds (uit McLeskey) bekend was dat de geclaimde formulering van fulvestrant geschikt was voor de behandeling van borstkanker en dit daarom geen nieuwe medische toepassing zou betreffen die aan de conclusie nieuwheid kan verschaffen, wordt verworpen, zoals volgt uit hetgeen hierna wordt overwogen. 4.4 Ook het standpunt van Sandoz dat het conclusiekenmerk ‘waarbij de formulering is aangepast voor het bereiken van een therapeutisch significante concentratie fulvestrant in het bloedplasma gedurende ten minste 2 weken’ geen rol zou mogen spelen bij de beoordeling van de nieuwheid en inventiviteit wegens gebrek aan technische betekenis ervan wordt verworpen. Zoals AstraZeneca onvoldoende weersproken heeft gesteld zal de gemiddelde vakman dit conclusiekenmerk zo begrijpen dat met de formulering een vertraagde afgifte van fulvestrant gedurende ten minste twee weken wordt gerealiseerd en derhalve niet vaker dan eens per twee weken hoeft te worden toegediend. Dit is een technisch kenmerk dat niet buiten beschouwing mag worden gelaten. (…) 4.8 (…) Het hof deelt het standpunt van de voorzieningenrechter dat McLeskey geen aanknopingspunt bevat op grond waarvan de gemiddelde vakman zou aannemen dat de daarin geopenbaarde fulvestrant bevattende formulering geschikt zou zijn voor de behandeling van borstkanker. (…) Inventiviteit 4.17 Bij de beoordeling van de inventiviteit zal het hof de problem solution approach hanteren, nu ook beide partijen hun standpunten daarop hebben gebaseerd. Allereerst dient daarbij te worden vastgesteld wat de meest nabije stand van de techniek is. Het standpunt van Sandoz dat McLeskey als zodanig moet worden aangemerkt verwerpt het hof. McLeskey ziet op onderzoek naar de invloed van FGF’s op oestrogeen-onafhankelijke tumorgroei in de borst en heeft geen betrekking op de therapeutische toepassing van fulvestrant bij de behandeling van borstkanker. Derhalve ziet deze publicatie niet op hetzelfde probleem of dezelfde toepassing als de uitvinding volgens het octrooi en is deze publicatie dus geen realistisch uitgangspunt te achten. 4.18 Sandoz heeft daarnaast ook Howell voorgesteld als meest nabije stand van de techniek. AstraZeneca heeft daartegen aangevoerd dat dit document geen nawerkbare openbaring is en daarom niet als uitgangspunt kan dienen. Wat daarvan zij, het hof kan dat in het midden laten, omdat voorshands oordelend de uitvinding volgens het octrooi voor de gemiddelde vakman niet voor de hand lag indien hij zou vertrekken vanuit Howell. Sandoz heeft aan haar inventiviteitsaanval uitsluitend ten grondslag gelegd dat de gemiddelde vakman vertrekkend vanuit Howell kennis zou nemen van McLeskey en dat die combinatie de gemiddelde vakman zonder inventieve denkarbeid tot de uitvinding zou leiden. 4.19 AstraZeneca heeft bestreden dat de gemiddelde vakman, uitgaand van Howell, op McLeskey zou stuiten en – indien hij dat al zou doen – dat hij daarbij niet te rade zou zijn gegaan. Ook dit kan in het midden blijven omdat het hof voorshands van oordeel is dat de gemiddelde vakman, uitgaand van Howell en kennis nemend van McLeskey, niet zonder inventieve denkarbeid tot de uitvinding volgens het octrooi zou komen. Dat wordt hierna toegelicht. 4.20 Uitgaande van de verschilmaatregelen tussen Howell en de uitvinding volgens EP 138, te weten de samenstelling van de fulvestrant-formulering, kan worden uitgegaan van het volgende objectieve technische probleem: ‘het verschaffen van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of de voortplantingstractus’. Ook Sandoz en AstraZeneca gaan daarvan uit. Naar AstraZeneca terecht heeft aangevoerd volgt uit het nemen van Howell als uitgangspunt dat in het ‘geschikt’ zijn voor de behandeling van (kortweg) borstkanker besloten ligt dat de in Howell geopenbaarde positieve onderzoeksresultaten worden behouden en dus dat de fulvestrant-formulering verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie. 4.21 Veronderstellenderwijs ervan uitgaand dat de gemiddelde vakman stuit op McLeskey en daarvan kennisneemt, dan vindt hij daarin een aantal fulvestrant-formuleringen. De gemiddelde vakman zal die formuleringen niet zomaar gaan testen. Dat zal hij alleen doen als hij, uitgaande van Howell, op basis van de openbaarmaking in McLeskey, een redelijke verwachting van succes heeft, dat met (een van) de in McLeskey geopenbaarde formulering(en) het probleem wordt opgelost.

Of zoals Sandoz het formuleert: als de gemiddelde vakman redelijkerwijs de verwachting heeft dat dit de fulvestrant-formulering is die in Howell wordt gebruikt en dat daarmee dus het probleem wordt opgelost. Deze laatste benadering veronderstelt dan wel, gelijk AstraZeneca terecht heeft opgemerkt, dat de gemiddelde vakman inziet dat de in Howell geopenbaarde formulering geen volledige openbaring betreft en er (alleen) nog excipienten ontbreken. Ook nog daarvan uitgaand is het hof van oordeel dat de gemiddelde vakman die redelijke succesverwachting niet heeft en afziet van het doen van onderzoek naar de geschiktheid voor de behandeling van borstkanker met (een van) de in McLeskey geopenbaarde formulering(en). 4.22 Een ‘reasonable expectation of success’ betekent volgens vaste jurisprudentie van de Technische Kamers van Beroep van het Europees Octrooibureau, die door de Nederlandse rechtspraak pleegt te worden gevolgd, ‘the ability of the skilled person to reasonably predict, on the basis of existing knowledge before starting a research project, a succesful conclusion to said project within reasonable limits’. Toegepast op onderhavig geval, heeft de gemiddelde vakman een redelijke verwachting van succes als hij redelijkerwijs kan voorspellen dat een onderzoek – naar afgifte en bereikt plasmaprofiel gedurende ten minste twee weken, alsmede verdraagbaarheid, na intramusculaire toediening – met de fulvestrant-formulering geopenbaard in McLeskey, zal uitwijzen dat die formulering geschikt is voor de effectieve behandeling van borstkanker. Daarbij dient ook de aard en omvang van het benodigde onderzoek in aanmerking te worden genomen. Naarmate het te verrichten onderzoek omvangrijker, ingewikkelder en/of tijdrovender is, zal hij hogere eisen stellen aan zijn verwachting omtrent de uitkomst voordat hij een onderzoek in gang zet, dan wanneer hij de onderzoeksresultaten eenvoudig en snel tot zijn beschikking kan hebben. 4.23 Het standpunt van Sandoz dat reeds van een redelijke verwachting van succes sprake is – en de gemiddelde vakman een formulering zou gaan testen – indien hij middels ‘standaardtesten’ (van welke aard en omvang dan ook) vast kan stellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft, dan wel indien hij een neutrale ‘try and see’ houding heeft, zonder verwachtingen, wordt verworpen. Dat zou immers neerkomen op het verlaten van de – strikte – voorwaarde dat een uitvinding eerst voor de hand liggend kan worden geacht indien de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum tot de uitvinding zou zijn gekomen en dat niet voldoende is dat hij tot de uitvinding had kunnen komen. 4.24 Het standpunt van Sandoz, dat de gemiddelde vakman op basis van McLeskey vermoed zou hebben of de mogelijkheid onder ogen zou hebben gezien dat de castorolie-fulvestrant-formulering dezelfde zou (kunnen) zijn als die gebruikt in het Howell onderzoek en dat hij deze daarom gewoon zou gaan testen, kan daarom niet als juist worden aanvaard. Uit de bij juiste toepassing van de problem solution approach aan te leggen toets, dat een uitvinding als voor de hand liggend kan worden aangemerkt indien de gemiddelde vakman tot de uitvinding zou zijn gekomen, vloeit voort dat in de stand van de techniek een aanwijzing (‘pointer’) is te vinden die de gemiddelde vakman ertoe aanzet de oplossing in een bepaalde richting te zoeken. De (door Sandoz gestelde) afwezigheid van ‘vooroordelen’ of ‘ernstige obstakels’ maakt niet dat het bestaan van een (vermoeden van een) mogelijke oplossing die kan worden onderzocht als pointer zou gelden dan wel dat dit – zonder pointer – voldoende zou zijn om een redelijke succesverwachting aan te nemen. 4.25 De herkomst van de castorolie-fulvestrant-formulering, die is verstrekt door Zeneca, de rechtsvoorgangster van AstraZeneca, levert geen pointer op. Als deze niet-technische informatie al binnen het kader van de problem solution approach – waarin immers wordt onderzocht of een fictieve persoon door het leggen van technische verbanden tot een bepaalde technische oplossing zou zijn gekomen – in aanmerking genomen zou worden, dan zal de gemiddelde vakman nog niet op grond daarvan met voldoende zekerheid aannemen dat die formulering dezelfde is als die is gebruikt in het Howell-onderzoek, om van een redelijke verwachting van succes te kunnen spreken. De gemiddelde vakman is er op grond van zijn algemene vakkennis immers mee bekend dat, alvorens klinische testen zoals in het Howell-onderzoek worden uitgevoerd, daar verschillende testen, in het bijzonder ook dierproeven, aan vooraf gaan om bijvoorbeeld de stabiliteit en verdraagbaarheid (bijwerkingen) van een bepaalde formulering te onderzoeken. In het McLeskey onderzoek is de castorolie-fulvestrant-formulering niet op therapeutisch effect onderzocht, maar is deze alleen gebruikt om zeker te stellen dat in het onderzoek naar de invloed van FGF op de oestrogeen-onafhankelijke groei van borstkankercellen, de aanmaak van oestrogeen bij de onderzochte muizen volledig werd geblokkeerd. Daarom zal de gemiddelde vakman inzien dat alleen de (voldoende hoge) concentratie fulvestrant daarvoor relevant was en dat de formulering (en het effect daarvan op de verdraagzaamheid) er verder weinig toe deed. Dat blijkt ook uit de andere in McLeskey gebruikte fulvestrant-formulering waarin de fulvestrant werd opgelost in 100% ethanol, welke formulering ongeschikt is voor klinische toepassing bij mensen. De gemiddelde vakman zou er daarom rekening mee houden dat de door Zeneca geleverde formulering er een was die zij zelf eerder in pre-klinische dierproeven had gebruikt (en die juist om die reden zonder bezwaar kosteloos ter beschikking kon worden gesteld). 4.26 Dat de door Zeneca aangeleverde formulering in McLeskey wordt aangeduid als ‘preformulated’ maakt dat niet anders. Het hof is op basis van hetgeen door de diverse deskundigen over en weer is verklaard voorshands niet overtuigd dat die term door de gemiddelde vakman, in de context van het onderzoek waarover in de McLeskey publicatie is gerapporteerd, waarin diverse formuleringen door de onderzoeker(s) zelf zijn bereid, anders zou worden begrepen dan dat de castorolie-fulvestrant-formulering reeds bereid, dus klaar voor gebruik, is aangeleverd. Voor het standpunt van Sandoz dat de gemiddelde vakman uit de enkele term ‘preformulated’ zou afleiden dat de formulering bedoeld was voor klinisch onderzoek (meer specifiek dat van Howell) bestaan onvoldoende aanwijzingen. Dat geldt temeer omdat de combinatie van excipiënten ongebruikelijk was en de formulering een hoog percentage alcohol bevatte, naar ook de partij-deskundige aan de zijde van Sandoz, prof. Vromans (‘Vromans’) erkent (5e verklaring, par. 23). Dat de gemiddelde vakman juist vanwege die ongebruikelijke formulering zou denken dat die uitontwikkeld was en bestemd voor klinisch onderzoek, zoals door Vromans verklaard, acht het hof ongeloofwaardig. De gemiddelde vakman zou naar voorlopig oordeel van het hof, in aanmerking genomen hetgeen hiervoor in r.o. 4.25 is overwogen, minst genomen de mogelijkheid onder ogen zien dat deze formulering – net als de overige in McLeskey gebruikte formuleringen die typisch bestemd waren voor gebruik in dierproeven – door Zeneca eerder was bereid voor gebruik in de formuleringsfase (niet noodzakelijkerwijs leidend tot goede resultaten). 4.27 Zoals eerder overwogen wordt de castorolie-fulvestrant-formulering in McLeskey uitsluitend gebruikt als oestrogeen-blokker in onderzoek naar de invloed van FGF’s op hormoononafhankelijke borstkanker. Deze publicatie geeft de gemiddelde vakman derhalve geen enkele informatie over de therapeutische werkzaamheden bij de behandeling van hormoonafhankelijke borstkanker waarvoor de werkzame stof fulvestrant in Howell is toegepast. Ook de uterus-test verschaft hem die informatie niet. Zoals hiervoor in r.o. 4.9 reeds is overwogen kan daarmee anti-oestrogene activiteit worden aangetoond, maar heeft de uterus-test geen voorspellende waarde voor de geschiktheid voor de behandeling van borstkanker.

Dat geldt hier temeer omdat de relevante data met betrekking tot de mate van anti-oestrogene activiteit (ook in relatie tot de dosis die aan mensen toegediend zou (kunnen) worden) in McLeskey niet zijn vermeld. 4.28 Over de farmacokinetische eigenschappen (absorptie, dat wil zeggen de afgifte van de actieve stof aan de bloedcirculatie, de bloedplasmaconcentratie en de eliminatie, dat wil zeggen afbraak van actieve stof voordat het de oestrogeenreceptoren bereikt) van de formulering bevat McLeskey evenmin enige informatie. In McLeskey werd de formulering wekelijks subcutaan toegediend aan muizen. Tot welk plasmaprofiel dat leidde is in McLeskey niet geopenbaard. Aldus valt voorshands niet in te zien op grond waarvan de gemiddelde vakman, met een redelijke verwachting van succes zou aannemen dat de wekelijks subcutaan aan muizen toegediende castorolie-formulering uit McLeskey dezelfde farmacokinetische eigenschappen zou bezitten als de in het Howell onderzoek eens per vier weken intramusculair aan mensen toegediende fulvestrant formulering. Dat geldt temeer omdat daarvoor niet alleen de concentratie werkzame stof relevant is, waar Sandoz vanuit lijkt te gaan, maar (juist) ook de wijze van toediening (die een effect heeft op de biobeschikbaarheid) en de combinatie van de gebruikte excipiënten. Dit is ook vermeld in een publicatie van (onder meer) Vromans (Kalicharan en Vromans c.s. Spatial distribution of oil depots monitored in human muscle using MRI, in International Journal of Pharmaceutics 505 (2016) 52-60) waarin is vermeld: “Although in many i.m. [intramusculair – hof] oil depots for sustained drug delivery have been marketed, the rate and extent of drug release is often difficult to predict.” en waarin diverse factoren worden genoemd die de farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel bepalen. De verklaring van Vromans (1e verkl. par. 64 e.v.) dat de gemiddelde vakman zou menen dat de formulering uit McLeskey dezelfde is – en dus dezelfde effecten zal hebben – als die gebruikt in de Howell studie vanwege de overeenkomende concentratie fulvestrant, acht het hof daarom voorshands onvoldoende overtuigend. 4.29 Ook leert McLeskey de gemiddelde vakman niets over de verdraagbaarheid van de castrorolie-fulvestrant-formulering. De enkele omstandigheid dat de daarin gebruikte excipiënten ieder op zich gebruikelijk zijn voor gebruik in humane geneesmiddelen, zoals verklaard door Vromans (1e verklaring, par. 68) zegt nog niets over het effect van de specifieke combinatie ervan in de gebruikte concentraties. Voor zover de gemiddelde vakman al iets uit McLeskey zou kunnen afleiden ter zake van de verdraagbaarheid van de castorolie-fulvestrant-formulering, dan gaf hem dat eerder reden tot zorg dan tot geruststelling. Het percentage alcohol (20%, in een combinatie van gelijke delen benzulalcohol en ethanol) in de formulering zou de gemiddelde vakman aanleiding geven tot terughoudendheid. Naast de meer praktische problemen met deze hoeveelheid alcohol in de oplossing zoals genoemd in het octrooi, is niet in geschil dat de gemiddelde vakman op basis van zijn algemene vakkennis weet dat een verder probleem daarmee is dat na toediening in de mens alcoholen snel verdwijnen uit een oplossing in olie en dat daardoor risico op pijn en irritatie ter plaatse van de injectie bestaat (zie Schaupp, par. 11-12, 31-32 en Vromans, 5e verkl. par. 29). Gegeven de slechte oplosbaarheid van fulvestrant in de na diffunderen van de alcoholen resterende olie verwacht de gemiddelde vakman dat de fulvestrant ter plaatse van de injectie neerslaat, waarmee het risico op irritatie en in ernstige gevallen necrose rond de plaats van de injectie toeneemt. Omdat fulvestrant de groei van de tumor remt, maar de kanker niet kan genezen, zullen fulvestrant-injecties gedurende een langere periode op dezelfde plaats, namelijk de bilspier, worden toegediend. Anders dan Sandoz suggereert is irritatie / necrose ter plaatse van de injectie derhalve een serieus probleem dat een formuleringsdeskundige zeker wenst te vermijden. Dat de verdraagbaarheid een belangrijk aspect is van een intramusculair toegediend geneesmiddel blijkt ook uit het feit dat Howell nadrukkelijk rapporteert dat irritatie op de plaats van injectie achterwege blijft (“The long acting formulation of [fulvestrant] used in this study appeared well tolerated locally at the site of injection despite the relatively large volume (5 ml) administrered”). 4.30 Het voorgaande leidt tot de conclusie dat McLeskey geen aanwijzing bevat die de gemiddelde vakman ertoe brengt de daarin geopenbaarde castorolie-fulvestrant-formulering te gaan onderzoeken met de redelijke verwachting dat die formulering geschikt zou zijn voor de behandeling van borstkanker, in die zin dat de formulering verdraagbaar zou zijn en leidt tot een voldoende hoog bloedplasmaniveau gedurende ten minste twee weken na intramusculaire toediening. De serieuze mogelijkheid dat die formulering een dierenformulering betrof, onvoldoende verdraagbaar zou blijken te zijn wegens het percentage alcohol in combinatie met de slechte oplosbaarheid van fulvestrant, alsmede het gebrek aan enige indicatie van therapeutische werkzaamheid, weerhouden hem ervan een langdurig en kostbaar onderzoekstraject in te gaan waar in-vivo klinische testen op dieren en mensen deel van uitmaken. 4.31 De slotsom is dat naar voorlopig oordeel van het hof er geen serieuze, niet te verwaarlozen kans is dat EP 138 in een bodemprocedure zal worden vernietigd en dat de bestreden beslissingen dienen te worden bekrachtigd. Gelet op de reeds op grond van EP 138 opgelegde inbreukverboden heeft Sandoz geen belang bij het door haar in reconventie gevorderde verbod op handhaving door AstraZeneca gebaseerd op EP 1 669 073 en/of NL 1017075. Dit betekent dat geen van de door Sandoz aangevoerde grieven slagen.” 1.16 Sandoz heeft tijdig cassatieberoep ingesteld, waarop AstraZeneca verweer heeft gevoerd. Beide partijen hebben hun standpunt schriftelijk laten toelichten, waarna is gerepliceerd en gedupliceerd. 1.17 Tussen partijen loopt inmiddels ook een bodemprocedure met als inzet vernietiging van het Nederlandse deel van EP 138. In die procedure is op 11 april 2018 door de rechtbank Den Haag vonnis gewezen. De rechtbank gaat daarin ook uit van Howell als meest nabije stand van de techniek (rov. 4.14) en zij heeft als het objectieve technische probleem geformuleerd: “het verschaffen van een fulvestrant-formulering waarbij 50 mg fulvestrant is opgelost in 5 ml castorolie en waarbij de formulering (i) geschikt is voor het behandelen van borstkanker, (ii) niet precipiteert en (iii) waarbij sprake is van vertraagde afgifte, in die zin dat een therapeutisch significante plasmaconcentratie wordt verkregen gedurende ten minste twee weken na toediening 5 ml via een intramusculaire injectie” (rov. 4.23). Anders dan het hof in onze kort geding zaak overweegt de rechtbank in de bodemzaak dat de vakman wel met een redelijke verwachting van succes zou onderzoeken of de McLeskey formulering geschikt is (rov. 4.30). De rechtbank heeft vervolgens het Nederlandse deel van EP 138 vernietigd. Tegen dit vonnis is door AstraZeneca hoger beroep ingesteld, waarop inmiddels is beslist door het Haagse hof op 27 november 2018, waartegen inmiddels ook cassatie aanhangig is. Het hof oordeelt hierin anders dan de rechtbank en komt tot het oordeel dat EP 138 wel (nieuw en) inventief is. Voor zover voor onze zaak van belang heeft het hof zijn inventiviteitsoordeel in de bodemzaak ook gegeven met toepassing van de problem solution approach. Andermaal uitgaande van Howell als meest nabije stand van de techniek (rov. 4.3) en hetzelfde hiervoor weergegeven objectieve technische probleem als de rechtbank in de bodemzaak (rov. 4.6), overweegt het hof dat de gemiddelde vakman op McLeskey zou zijn gestuit, maar deze publicatie bevat in de ogen van het hof als bodemrechter heel kort gezegd teveel pointers away (rov. 5.1-5.5) en ook McLeskey in combinatie met algemene vakkennis brengt die vakman niet bij de oplossing uit het octrooi (rov.

5.7-5.8), terwijl een andere bepleite “van scratch”-argumentatie niet kan worden gevolgd volgens het hof, omdat dat een andere objectief technische probleemstelling regardeert (rov. 6.1-6.2), zodat dit niet past in de juiste hier te volgen problem solution approach. Ook de andere non-inventiviteitsargumenten zijn volgens het hof gestoeld op een weliswaar door Sandoz bepleite, maar door het hof niet overgenomen technische probleemstelling (rov. 7.1). 2Bespreking van het cassatieberoep Inleiding 2.1 Om in aanmerking te komen voor een Europees octrooi moet een uitvinding nieuw zijn, op uitvinderswerkzaamheid berusten en industrieel toepasbaar zijn (art. 52 EOV). In ons kort geding gaat het in cassatie alleen nog om het inventiviteitsaspect. Volgens art. 56 EOV is daarvan sprake als een vinding “voor een deskundige niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek”. De octrooirechtelijke maatpersoon is de “gemiddelde vakman” en in de praktijk wordt bij de beoordeling van inventiviteit vaak gebruik gemaakt van de binnen het Europees octrooibureau (EOB) in zwang geraakte problem (and) solution approach als hulpmiddel. In drie stappen wordt in deze benadering geprobeerd te achterhalen of de uitvinding op de aanvraag- of prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakman verassend was of niet. Een vinding kan met later verkregen kennis achteraf soms eenvoudig lijken, maar dat levert geen faire beoordeling op van de uitvindingshoogte, zodat men poogt die spreekwoordelijke wijsheid achteraf uit te bannen. Dat maakt de inventiviteitstoets er intussen niet eenvoudiger op. Deze methode is in de Guidelines van het EOB als volgt omschreven: “In the problem-solution approach, there are three main stages: (i) determining the "closest prior art", (ii) establishing the "objective technical problem" to be solved, and (iii) considering whether or not the claimed invention, starting from the closest prior art and the objective technical problem, would have been obvious to the skilled person.” Anders dan bij nieuwheid is het bij inventiviteit mogelijk om stukken stand van de techniek te combineren, maar daar moet de gemiddelde vakman dan wel een reden voor hebben. Het kan ook zijn, dat in de ogen van de maatpersoon er juist reden is om bepaalde combinaties niet te maken en dan leidt een bepaalde “springplank” als meest nabije stand van de techniek juist niet tot de betreffende combinatie, omdat die de vakman daar juist van weg voert op de aanvraag- of prioriteitsdatum; pointing away genoemd in Engels vakjargon. Het kan overigens in bepaalde gevallen ook nodig zijn meerdere relevante documenten als meest nabije stand van de techniek te onderzoeken. 2.2 In navolging van partijen heeft het hof in onderhavige zaak de problem solution approach gehanteerd bij zijn inventiviteitstoets. Daarbij staat in cassatie op grond van de onbestreden rov. 4.18 vast dat Howell moet worden aangemerkt als meest nabije stand van de techniek (de eerste stap uit de problem solution approach). De twee onderdelen uit het cassatiemiddel stellen de wijze waarop het hof toepassing heeft gegeven aan de tweede en derde stap van de problem solution approach ter discussie. Het eerste onderdeel stelt aan de orde welke elementen meegewogen kunnen worden bij het vaststellen van het objectieve technische probleem in de tweede stap uit de problem solution approach. Het tweede onderdeel bestrijdt het oordeel dat er bij de gemiddelde vakman geen sprake was van een redelijke verwachting van succes om te onderzoeken of de in McLeskey geopenbaarde castorolie-fulvestrant-formulering geschikt zou zijn voor de behandeling van borstkanker en de gemiddelde vakman hier geen try and see houding aan zou nemen. Vaststelling van het objectieve technische probleem 2.3 Over het bij vertrek vanuit de meest nabije stand van de techniek te formuleren objectieve technische probleem waar de gemiddelde vakman zich voor geplaatst ziet, de middenstap in de problem solution approach, is in de Guidelines van het EOB het volgende te vinden: “In the second stage, one establishes in an objective way the technical problem to be solved. To do this one studies the application (or the patent), the closest prior art and the difference (also called "the distinguishing feature(s)" of the claimed invention) in terms of features (either structural or functional) between the claimed invention and the closest prior art, identifies the technical effect resulting from the distinguishing features, and then formulates the technical problem. Features which cannot be seen to make any contribution, either independently or in combination with other features, to the technical character of an invention cannot support the presence of an inventive step (see T 641/00). Such a situation can occur for instance if a feature only contributes to the solution of a non-technical problem, for instance a problem in a field excluded from patentability (see G‑II, 3 and sub-sections). For the treatment of claims comprising technical and non-technical features, see G‑VII, 5.4. In the context of the problem-solution approach, the technical problem means the aim and task of modifying or adapting the closest prior art to provide the technical effects that the invention provides over the closest prior art. The technical problem thus defined is often referred to as the "objective technical problem". The objective technical problem derived in this way may not be what the applicant presented as “the problem” in his application. The latter may require reformulation, since the objective technical problem is based on objectively established facts, in particular appearing in the prior art revealed in the course of the proceedings, which may be different from the prior art of which the applicant was actually aware at the time the application was filed.(…) (…) It is noted that the objective technical problem must be so formulated as not to contain pointers to the technical solution, since including part of a technical solution offered by an invention in the statement of the problem must, when the state of the art is assessed in terms of that problem, necessarily result in an ex post facto view being taken of inventive activity (see T 229/85). Where the claim refers to an aim to be achieved in a non-technical field, however, this aim may legitimately appear in the formulation of the problem as part of the framework of the technical problem to be solved, in particular as a constraint that has to be met (see T 641/00, T 172/03 and G‑VII, 5.4.1). The expression "technical problem" is interpreted broadly; it does not necessarily imply that the technical solution is an improvement to the prior art. Thus the problem could be simply to seek an alternative to a known device or process which provides the same or similar effects or is more cost-effective. A technical problem may be regarded as being solved only if it is credible that substantially all claimed embodiments exhibit the technical effects upon which the invention is based. Criteria for deciding whether lack of reproducibility of the claimed invention is to be treated under Art. 56 or 83 are explained in F‑III, 12. Sometimes, the objective technical problem must be regarded as an aggregation of a plurality of "partial problems".

This is the case where there is no technical effect achieved by all the distinguishing features taken in combination, but rather a plurality of partial problems is independently solved by different sets of distinguishing features (see G‑VII, 6 and T 389/86).” 2.4 Het objectieve technische probleem moet zodoende worden vastgesteld aan de hand van het technische effect zoals dat blijkt uit de verschilmaatregelen die duidelijk worden door een vergelijking tussen het in het octrooi geclaimde en de meest nabije stand van de techniek. Anders gezegd: op grond van een analyse van de verschillen tussen de meest nabije stand van de techniek en wat in het octrooi of de (prioriteits)aanvrage is geclaimd, wordt vastgesteld welk technisch probleem vanuit de meest nabije stand van de techniek nog moet worden opgelost. In de standaardformulering uit de rechtspraak van de Boards of Appeal klinkt dat zo: “the technical problem has to be determined on the basis of objectively established facts, since for the determination of the objective technical problem, only the effect actually achieved vis-a-vis the closest prior art should be taken into account”. Het geformuleerde objectieve technische probleem moet niet te abstract zijn, maar wel alle elementen vermijden die bij de oplossing horen of daarop wijzen. 2.5 Een bekend risico van de problem solution approach is dat enige vorm van hind sight bias haast niet te vermijden is. Je hebt nu eenmaal de in het octrooi geclaimde uitvinding in het vizier. Het is ook maar een hulpmiddel bij de benadering van de inventiviteitsvraag. De klachten van onderdeel 1 2.6 Onderdeel 1.8 (onderdelen 1.1-1.7 zijn inleidend) klaagt dat het hof in rov. 4.20-4.22 ten onrechte het objectieve technische probleem zo heeft geformuleerd dat daarin de in Howell geopenbaarde positieve onderzoeksresultaten worden meegenomen. Deze positieve onderzoeksresultaten zijn (i) dat de formulering verdraagbaar zou zijn en (ii) leidt tot een voldoende hoog bloedplasmaniveau gedurende ten minste twee weken na intramusculaire toediening (hierna samen: de positieve onderzoeksresultaten uit Howell). In rov. 4.23-4.30 toetst het hof vervolgens ten onrechte aan het aldus geformuleerde technische probleem, althans kent het doorslaggevend belang toe aan de (in het objectieve technische probleem meegenomen) positieve onderzoeksresultaten uit Howell. Het hof miskent hiermee volgens deze rechtsklacht dat het bij het vaststellen van het objectieve technische probleem (alleen) aankomt op het bestuderen (en vaststellen van): i (de geclaimde uitvinding in) het octrooi, ii de meest nabije stand van de techniek (in dit geval Howell), iii de (objectieve) verschillen (in elementen) tussen de geclaimde uitvinding en de meest nabije stand van de techniek en iv het op basis hiervan vaststellen van het objectieve technische probleem. Het hof miskent hier in het bijzonder: i dat de problem solution approach niet toelaat dat in het te formuleren objectieve technisch probleem elementen worden meegenomen waarvoor de (meest nabije) stand van de techniek reeds een oplossing bood. Deze elementen vormen immers geen onderdeel van de (objectieve) verschillen tussen de geclaimde uitvinding en de meest nabije stand van de techniek, waaronder in het onderhavige geval de positieve onderzoeksresultaten uit Howell; althans ii dat het in de problem solution approach niet is toegestaan in het objectieve technische probleem elementen te lezen waar het octrooi zelf niets (extra’s) over leert, althans geen nadere technische toevoeging openbaart (in de Engelse EOB-terminologie: no further/additional technical contribution/effect). Door in het onderhavige geval de positieve onderzoeksresultaten uit Howell, waaromtrent het octrooi zelf niets (extra’s) leert, althans geen nadere technische toevoeging openbaart, in te lezen, althans mee te wegen in het objectieve technische probleem, beoordeelt het hof ten onrechte of de vakman tot de oplossing van een probleem zou zijn gekomen waarvoor het octrooi zélf niet (daadwerkelijk, althans niet kenbaar) een oplossing biedt. Met andere woorden, het hof voegt op deze manier ten onrechte materie toe aan het octrooi (of elementen aan het beweerdelijk op te lossen probleem) en toetst vervolgens ten onrechte (mede) of de vakman tot deze door het hof zelf toegevoegde materie zou zijn gekomen. 2.7 Tot de kern teruggebracht is de klacht in wezen dat bij de vaststelling van het objectieve technische probleem geen rekening kan worden gehouden met de geschiktheid van de formulering voor de behandeling voor borstkanker. Anders gezegd: het hof heeft ten onrechte bij het vaststellen van het objectieve technische probleem de positieve onderzoeksresultaten uit Howell meegenomen, terwijl het octrooi zelf daarover niets (extra’s) leert. Hierdoor beoordeelt het hof ten onrechte of de vakman tot een oplossing van een probleem zou zijn gekomen waarvoor het octrooi zelf geen oplossing biedt. 2.8 Mogelijk staat dit in de sleutel van de regel dat “the objective technical problem must be so formulated as not to contain pointers to the technical solution” (vgl. de hiervoor in 2.3 geciteerde passage uit de Guidelines). 2.9 Bij nauwkeurige beschouwing is dat niet wat het hof heeft gedaan volgens mij. Ook heeft hof niet miskend dat de problem solution approach niet toelaat dat in het te formuleren objectieve technische probleem elementen worden opgenomen waarvan in de stand van de techniek al oplossingen voorhanden zijn. Het hof stelt in rov. 2.6 vast (die overweging is hiervoor in deze conclusie integraal weergegeven in 1.6) dat het als meest nabije stand van de techniek te nemen Howell een fulvestrant-formulering openbaart in castorolie die door middel van maandelijkse intramusculaire injecties van 5 ml in de bil actief is tegen borstkankertumoren en bij langdurige behandeling goed wordt verdragen. Als we terug gaan naar het vonnis in eerste aanleg, dan zien we dat de voorzieningenrechter in rov. 6.9 constateert dat partijen het erover eens zijn dat een formulering van uitsluitend fulvestrant in castorlie zoals geopenbaard in Howell niet kan worden toegepast en dat de door Howell gebruikte formulering nog andere excipiënten (hulpstoffen) moet bevatten. Dàt is in hoger beroep niet bestreden. Rov. 6.9 in eerste aanleg besluit dan met: “Uitgaande van Howell en gezien de verschillen met de materie van conclusie 1 van het octrooi, kan het door Sandoz geformuleerde technische probleem worden gevolgd.” Dat door Sandoz geformuleerde objectieve technische probleem gaf de voorzieningenrechter weer in rov. 4.2.7: “het verschaffen van een formulering voor fulvestrant voor de (intramusculaire) behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus.” Exact deze zelfde formulering van het objectieve technische probleem geeft het hof vervolgens in rov. 4.20, eerste gedeelte, hiervoor weergegeven in 1.15. Daar voegt het hof aan toe: “Ook Sandoz en AstraZeneca gaan daarvan uit.” Daar richt zich de klacht van het hier besproken onderdeel niet tegen - en dit verbaast ook niet gelet op de geschetste oorsprong: het komt uit de koker van Sandoz zelf. 2.10 De klacht richt zich tegen de daarop volgende passage uit rov.

4.20: “Naar AstraZeneca terecht heeft aangevoerd volgt uit het nemen van Howell als uitgangspunt dat in het ‘geschikt’ zijn voor de behandeling van (kortweg) borstkanker besloten ligt dat de in Howell geopenbaarde positieve onderzoeksresultaten worden behouden en dus dat de fulvestrant-formulering verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie.” 2.11 Het onderdeel legt niet uit wat nu het precieze verschil is tussen de onbestreden probleemstelling “het verschaffen van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker” en de aangevallen gedeeltelijk invulling van het element “geschikt voor” met: dit betekent in ieder geval (uitgaand van Howell, waar de vakman dit uit leert) dat de fulvestrant-formulering verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie. Zou de fulvestrant-formulering níet aan deze vereisten voldoen, dan zou de formulering niet geschikt zijn voor de behandeling van borstkanker (vgl. in gelijke zin s.t. AstraZeneca onder 8). Het heeft er de schijn van dat de als rechtsklacht verpakte aanval in het onderdeel een poging is om de feitelijke uitleg die het hof hier geeft aan het element “geschikt voor” langs de lijnen van wat AstraZeneca heeft bepleit als invulling van de tweede stap uit de problem solution approach over te laten doen of te herevalueren. Ik denk niet dat daar ruimte voor moet zijn in cassatie. Het volgen van de lijn van AstraZeneca hier is geen kwestie van rechtens goed of fout, maar van evaluatie van de feitelijke merites van de zaak die naar Nederlands octrooirecht is voorbehouden aan de (in octrooizaken gespecialiseerde) Haagse feitelijke rechters. Hier lijken mij de klachten van onderdeel 1.8 al op af te stuiten. 2.12 De door Sandoz bij s.t. onder 76 genoemde Münchense en Haagse uitspraken, waaruit zou volgen dat kenmerken waarover het octrooi niets (extra’s) leert ten opzichte van de meest nabijgelegen stand van de techniek, geen basis kunnen vormen en niet thuishoren in het objectieve technische probleem, maakt dit niet anders. In die uitspraken gaat het om kenmerken waarover het octrooi in het geheel niets leert. Dat dat ook zou gelden voor materie waarover het octrooi niets nieuws leert (maar wel iets, namelijk: geschikt voor de behandeling van borstkanker), volgt hier volgens mij niet uit. 2.13 Het lijkt bovendien verdedigbaar dat ook punten van overeenstemming bij het formuleren van het op te lossen probleem van belang kúnnen zijn. De inventiviteit van een uitvinding kan er immers nu juist in gelegen zijn dat met behoud van de al eerder in de stand van de techniek behaalde positieve onderzoeksresultaten een nieuwe, inventieve, stap wordt gezet. Anders gezegd, als het te beoordelen octrooi voortbouwt op de bestaande stand van techniek en claimt dat daaraan op inventieve wijze iets wordt toegevoegd/verbeterd dan is de inventiviteit er nu juist in gelegen dat er een nieuwe stap wordt gezet met behoud van de al eerder behaalde positieve onderzoeksresultaten. Een verwante situatie is een combinatie-uitvinding van elementen die ieder voor zich al eerder zijn geopenbaard, in welk geval de inventiviteit juist is gelegen in die combinatie. In dit geval is de openbaring in Howell dat er een fulvestrant-formulering in castorolie is die effect heeft op borstkanker-tumoren, verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening van een intramusculaire injectie in de bil (waaruit de vakman begrijpt dat sprake is van vertraagde afgifte). Welke samenstelling deze fulvestrant-formulering precies heeft, openbaart Howell echter niet en vast staat dat zonder aan de door Howell geopenbaarde fulvestrant-formulering nog toe te voegen hulpstoffen, Howell niet kan worden toegepast. Oftewel: met Howell is men er nog niet. De gemiddelde vakman die vertrekt vanuit Howell zal de openbaringen uit Howell toepasbaar willen maken. Daarbij is van belang dat de positieve onderzoeksresultaten uit Howell worden behouden. De inventiviteit is immers gelegen in het formuleren van een fulvestrant-formulering die niet alleen effect heeft op borstkanker-tumoren, verdraagbaar is, een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie, maar ook therapeutisch toepasbaar is bij de behandeling van borstkanker. Dat laatste is het technische effect dat EP 138 volgens AstraZeneca claimt ten opzichte van Howell (“the technical problem which can be seen to have been actually solved in the light of the closest prior art”). 2.14 Wanneer de positieve onderzoeksresultaten uit Howell buiten beschouwing zouden worden gelaten en alleen zou worden gekeken naar de verschillen in samenstelling tussen Howell en EP 138, wordt helemaal voorbij gegaan aan de vraag of sprake is van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker (vgl. s.t. AstraZeneca onder 7). Dan zou het op te lossen probleem immers zijn het vinden van een (alternatieve) fulvestrant-formulering waarmee 250 mg kan worden opgelost in 5 ml, zoals we hierna in 2.16 nader onder ogen zullen zien. Of die (alternatieve) fulvestrant-formulering dan ook verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie doet bij die probleemstelling niet ter zake, terwijl dit van wezenlijk belang is om te kunnen spreken van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker. 2.15 In de bodemzaak is dit nader onder ogen gezien en het is verhelderend wat met name de Haagse rechtbank over deze aspecten overweegt. Daaruit wordt ook duidelijk dat het hier behandelde onderdeel aanstuurt op een te geïsoleerde benadering met als het ware onvoldoende oog waar de geclaimde uitvinding in zit: “4.20. Partijen lijken het inmiddels – na klaarblijkelijke aanpassing van het standpunt van Sandoz richting dat van AstraZeneca – ook eens dat met de geschiktheid van de formulering voor de behandeling van borstkanker rekening moet worden gehouden bij de vaststelling van het objectieve technische probleem, zulks in afwijking van bijvoorbeeld de OD (in EP 573, vgl. 2.14) en het Zwitserse Bundespatentgericht. Waar Sandoz aanvankelijk stelde dat die geschiktheid (therapeutische werkzaamheid, verdraagbaarheid en vertraagde afgifte) buiten de probleemstelling moet worden gehouden, poneren beide partijen bij pleidooi als probleem: “het verschaffen van een fulvestrant-formulering (in castorolie) die geschikt is voor het behandelen van borstkanker”. 4.21. De rechtbank zal partijen daarin volgen. Niettemin geldt dat de geschiktheid, in het bijzonder alle in EP 138 geopenbaarde effecten van het gebruik van een fulvestrant formulering (en meer) als zodanig, reeds in Howell is geopenbaard, zodat de deelkenmerken die op die effecten zien (i.h.b. 30.3 en 30.10) in beginsel geen verschilkenmerken in zin van de PSA vormen. Anders gezegd, uitgaande van Howell, is de bijdrage aan de stand van de techniek van EP 138 niet de werking, de verdraagbaarheid of de vertraagde afgifte, maar de specifieke samenstelling van de formulering. Wanneer uitsluitend met dat technische effect van de formuleringsverschillen rekening wordt gehouden, zou het objectieve technische probleem luiden: “het vinden van een formulering waarbij 250 mg fulvestrant kan worden opgelost in 5 ml castorolie”, zoals de OD (in EP 573) tot uitgangspunt heeft genomen.

Echter, niet in geschil is dat het in dat geval goed mogelijk is om een formulering te vinden die een oplossing vormt van deze korte probleemstelling, terwijl die formulering niet de in het octrooi geclaimde (en reeds in Howell geopenbaarde) effecten heeft en, kort gezegd, niet werkt. Met andere woorden, een formulering kan een geschikte oplossing van voornoemde probleemstelling vormen, terwijl deze niet voldoet aan alle relevante deelkenmerken van conclusie 30. Naar het oordeel van de rechtbank moet de als oplossing te vinden formulering dan ook niet alleen als technisch effect hebben dat 250 mg fulvestrant in 5 ml castorolie oplosbaar is, maar voldoet als juiste oplossing alleen een formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker, omdat alleen die daadwerkelijk een oplossing vormt van het verschil tussen Howell en EP 138. Dit brengt mee dat met de technische effecten van de geschiktheid, rekening moet worden gehouden bij de formulering van het objectieve technische probleem.” In hoger beroep in de bodemzaak is daar bij aangesloten door het hof. In rov. 4.6 neemt het hof deze formulering van het objectieve technische probleem door de rechtbank over, waarbij in rov. 4.5 eerst wordt geschetst dat de positie van Sandoz hierin eerst anders was: 4.5 Sandoz heeft aanvankelijk het standpunt ingenomen dat het Stap 2-Probleem bestaat in het verschaffen van een fulvestrant-formulering waarbij 250 mg fulvestrant is opgelost in castorolie terwijl het totale volume van de formulering 5 ml bedraagt, dus louter in het verschaffen van een CS-Formulering waarin de 250F/5C-Verhouding kan worden opgelost. De in EP 138 genoemde voordelige effecten (werking tegen borstkanker, niet-precipitatie en vertraagde afgifte) waren door Sandoz niet in haat [lees: haar, A-G] aanvankelijke probleemstelling meegenomen, kennelijk vanuit de gedachte dat die effecten ook al in Howell stonden en de (niet-uitgesproken) veronderstelling dat wanneer een CS-Formulering wordt gevonden waarin de 250f/5C-Verhouding oplosbaar is, die Howell-effecten zich zullen voordoen. Deze veronderstelling is echter niet juist omdat, naar de vakman op de prioriteitsdatum wist, niet elke CS formulering waarin de 250F/5C-Verhouding kon worden opgelost, die voordelige effecten had en zelfs onvoorspelbaar was welke CS-Formuleringen die zouden hebben, zie rov. 4.2(c). 4.6 Sandoz heeft dit onderkend (punten 29 en 30 PA) en daarom laten weten - onder de voorwaarde dat het besef er maar blijft dat die voordelige effecten al bekend waren uit Howell - te ‘kunnen leven’ met de in rov. 2.2. bij III weergegeven Stap 2 - Probleemstelling van de rechtbank. Aan die voorwaarde wordt voldaan (zie ook rov. 5.7 hierna). Het hof zal zich - onder verwerping van de aanvankelijke probleemstelling van Sandoz - aansluiten bij deze probleemstelling van de rechtbank, die ook door AZ, zij het ‘veronderstellenderwijs’, wordt aanvaard (punt 14 AD).” 2.16 Ik geef daarbij aan dat hierover ook anders kan worden en wordt gedacht. Zo is in de oppositieprocedure tegen de verlening van EP 2 266 573 (EP 573), een divisional van EP 138, als volgt overwogen: “5.2.5 Accordingly, the technical contribution over D4 [Howell, A-G] made in the opposed patent resides only in the provision of a castor oil-based injection formulation allowing solubilization of a higher concentration of fulvestrant for a complete monthly dose of around 250 mg to be solubilized in the recommended injection volume for intramuscular administration of no more than 5 ml in a single injection (see paragraph 18 of the patent specification). This was the objective technical problem to be solved. (…) 5.2.7 The Patentee, however, argues that the technical problem has to be more ambitiously formulated (…) 5.2.8 (…) with regard to the questions of tolerability/safety and therapeutically effective extended drug release, it has already been explained in paragraph 5.1.5 above that the castor oil-based fulvestrant formulation used in D4 has both good tolerability and therapeutic effectiveness over an extended period of time for the treatment of women with advanced breast cancer. The opposed patent provides in vivo experimental data regarding the fulvestrant plasma profile over five days following intramuscular administration of the castor oil-based fulvestrant formulation according to the invention in rabbits (paragraph 49 and Figure 1 of the patent specification). In this regard, no further technical contribution is demonstrated in the opposed patent going beyond the proven therapeutic efficacy with an even release of therapeutically significant levels of the active agent over a prolonged period of time demonstrated in D4 (Figure 2) for the castor oil-based depot intramuscular injections of fulvestrant. On the other hand, the opposed patent contains no experimental data regarding the question of tolerability (in terms of tissue irritation) of the fulvestrant injection in breast cancer patients in vivo. The only source of possible tissue irritation/inflammation is attributed in the opposed patent to the presence of fulvestrant in form of solid particles locally at the injection site, which is also identified as the cause of poor release profile (paragraph 37 of the specification). (…) Starting from D4, the acceptable local tolerability of castor oil-based depot intramuscular injections of fulvestrant was already known, and the opposed patent does not demonstrate any improvement over D4 in this regard. In conclusion, although therapeutic efficacy, release profile and tolerability/safety are aspects which must of course be taken into consideration for the evaluation of obviousness, they cannot be incorporated into the formulation of the objective technical problem.” 2.17 Het is een beslispunt, maar deze redenering acht ik minder overtuigend, omdat er op deze wijze geheel voorbij wordt gegaan aan het technisch effect dat met de fulvestrant-formulering uit het octrooi wordt bereikt, namelijk het voor het eerst formuleren van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker. Anders gezegd: om geschikt te zijn voor de behandeling van borstkanker moet in de ogen van het hof in ieder geval voldaan zijn aan de twee genoemde voorwaarden (verdraagbaarheid en geeft een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie gedurende minstens twee weken na intramusculaire injectie), vgl. s.t. AstraZeneca onder 10. 2.18 Op het voorgaande stuit de rechtsklacht af dat het hof ten onrechte de positieve onderzoeksresultaten uit Howell heeft meegenomen bij de formulering van het objectieve technische probleem, terwijl EP 138 hierover niets extra’s leert ten opzichte van Howell. 2.19 Ten slotte bepleit ik dat naar analogie van de regel dat de appelrechter in kort geding zijn uitspraak moet afstemmen op het oordeel van de bodemrechter, hier wel zou kunnen gelden dat geen belang bestaat bij cassatie op dit punt, omdat de kort gedingrechter na eventuele cassatie en verwijzing op dit punt zich vervolgens toch zal hebben te richten naar het oordeel van de bodemrechter en dat is overduidelijk (op het spoor van het standpunt van in de bodemzaak inmiddels beide partijen, zo hebben we gezien) dat deze elementen wel moeten worden betrokken in het objectieve technische probleem. In de bodemprocedure parallel aan onze zaak hebben rechtbank en hof bij het vaststellen van het objectieve technische probleem de positieve onderzoeksresultaten uit Howelll meegewogen, bestaat daarover in de bodemzaak geen geschil en is die bodemprocedure ook in een zodanig vergevorderd stadium dat daar geen verandering meer in kan komen.

Daarmee is duidelijk dat bij een eventuele procedure na cassatie en verwijzing in kort geding zonder meer een beslissing van de bodemrechter voor zal liggen waarin de positieve onderzoeksresultaten uit Howell zijn meegewogen en mij lijkt dat het verwijzingshof dan in kort geding daarop zal moeten afstemmen en geen ruimte meer heeft om tot het oordeel te komen dat die positieve onderzoeksresultaten niet mogen worden meegewogen, zodat het mij voorkomt dat bij de cassatieklacht op dit punt in onze zaak nu (inmiddels) geen belang meer bestaat. Bij strikt vasthouden aan de regel dat de afstemmingsregel niet (en nooit) geldt in cassatie, krijg je de ongerijmde situatie dat in het vervolg van het kort gedingtraject na cassatie moet worden voortgegaan op een lijn die in de bodemzaak is achterhaald – en dat raakt precies de ratio van de afstemmingsregel. Dat kan dan (in een andere zaak dan de onze) namelijk ook zo uitpakken, dat in kort geding na verwijzing en cassatie een verbod wordt opgelegd langs een in de bodemzaak achterhaalde lijn, die vervolgens in de bodemzaak niet langer opgeld doet, zodat een verbod in de bodemzaak wordt afgewezen. Het kan niet zo zijn dat dan het kort gedingverbod zou blijven gelden. Dat is het stelsel op zijn kop. 2.20 Onderdeel 1.9 klaagt dat de overwegingen van het hof in ieder geval onvoldoende (begrijpelijk) zijn gemotiveerd, althans innerlijk tegenstrijdig zijn. Zonder nadere motivering, die ontbreekt, valt niet in te zien waarom EP 138 ten aanzien van de geclaimde formulering iets (extra’s) zou leren, althans een nadere technische toevoeging zou openbaren, in verband met de genoemde positieve onderzoeksresultaten uit Howell. Het valt al helemaal niet in te zien waarom EP 138 dit alles ook plausibel zou maken. Dit klemt temeer nu het hof de positieve onderzoeksresultaten van Howell meeneemt in het objectieve technische probleem. Dit laatste impliceert immers dat EP 138 ten aanzien van de geclaimde fulvestrant-formulering de positieve onderzoeksresultaten uit Howell zou openbaren of claimen, terwijl het hof hieromtrent niets vaststelt (en een andere vaststelling ook onbegrijpelijk zou zijn in het licht van de tekst van EP 138, zie ook rov. 4.12 en 4.29). 2.21 In de eerste plaats is door het hof niet overwogen dat EP 138 ten aanzien van de positieve onderzoeksresultaten uit Howell iets extra’s zou leren. In zoverre mist de klacht feitelijke grondslag (evenzo s.t. AstraZeneca onder 11). Dat EP 138 wel iets leert over de positieve onderzoeksresultaten uit Howell heb ik hiervoor bij de bespreking van onderdeel 1.8 toegelicht. 2.22 De vraag of EP 138 plausibel maakt dat de positieve onderzoeksresultaten uit Howell worden behouden is geen vraag die het hof in het kader van de inventiviteitstoets nogmaals hoefde te beantwoorden. Het hof heeft in rov. 4.12 al overwogen dat aan de (lage) drempeltoets van plausibiliteit is voldaan en in dat verband vastgesteld dat in de aanvrage wordt geopenbaard dat de geclaimde formulering die intramusculair wordt toegediend bestemd en geschikt is voor de behandeling van borstkanker en dit laatste impliceert in de redenering van het hof naar mag worden aangenomen ook hier dat de positieve onderzoeksresultaten uit Howell worden behouden, vgl. rov. 4.20, waarmee een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste twee weken wordt bereikt (zie nader rov. 4.13-4.16). De klacht hiertegen houdt niet meer in dan “dat niet valt in te zien” waarom EP 138 dit plausibel maakt. Nog daargelaten dat deze klacht niet onderbouwt waarom hier sprake is van een motiveringsgebrek, lees ik hierin (anders dan AstraZeneca lijkt te doen, vgl. s.t. onder 14, maar mogelijk is hier het woordje “niet” weggevallen, omdat bij s.t. onder 3 staat dat geen cassatieklacht is gericht tegen rov. 4.12) geen klacht tegen het zelfstandig dragende plausibiliteitsoordeel uit rov. 4.12, zodat ook belang bij dit deel van de klacht ontbreekt. Waarom de vaststelling dat EP 138 ten aanzien van de geclaimde fulvestrant-formulering de positieve onderzoeksresultaten uit Howell openbaart of claimt onbegrijpelijk zou zijn in het licht van rov. 4.12 en 4.29, zie ik niet en is niet nader toegelicht - ook bij s.t. Op dit een en ander strandt dit onderdeel. 2.23 Onderdeel 1.10 bevat de alleen op de onderdelen 1.8 en 1.9 voortbouwende klacht dat daarmee ook rov. 4.23-4.30, 4.31, 6.1 en het dictum worden aangetast, zodat deze geen afzonderlijke bespreking behoeft. Dit onderdeel deelt het lot van de vorige klachten. Could-would approach – reasonable expectation of success – try and see 2.24 Het tweede onderdeel heeft betrekking op de laatste stap uit de problem solution approach: is aannemelijk dat de gemiddelde vakman tot de geclaimde oplossing zou zijn gekomen (“would”). Niet relevant is of de vakman tot die oplossing had kunnen komen (“could”). Dit wordt ook aangeduid met de could-would approach. Het hof vult dat in rov. 4.23 eerst in met de verwerping van Sandoz’ positie dat al van een redelijke succesverwachting sprake is voor de vakman als hij door “standaardtesten” van welke aard en omvang dan ook kan vaststellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft, dan wel wanneer de vakman een neutrale try and see houding aanneemt, zonder verwachtingen. Dat komt volgens het hof in strijd met de could-would approach. Dat de gemiddelde vakman op grond van McLeskey deze bij vertrek vanuit Howell dus zo maar zou zijn gaan testen, is volgens het hof niet aan de orde, daar moet een pointer (een aanwijzing in de stand van de techniek) voor zijn die de vakman aanzet een oplossing in een bepaalde richting te zoeken. Enkele afwezigheid van vooroordelen of van ernstige obstakels geeft nog niet zo’n aanwijzing volgens het hof in rov. 4.24. Er is dan geen redelijke succesverwachting, zo vult het hof dit in. Dat wordt vervolgens uitvoerig beargumenteerd nader uitgewerkt door het hof in de vorm van het minutieus nalopen van de door Sandoz opgebrachte argumenten in 4.25 (herkomst fulvestrant-formulering McLeskey-onderzoek van voorgangster AstraZeneca is geen pointer) dat McLesley de van Zeneca betrokken formulerein “preformulated” noemt maakt dit niet anders (rov. 4.26), de formulering uit McLeskey is in dat onderzoek alleen gebruikt als oestrogeen-blokker bij hormoononafhankelijke borstkanker, zodat de vakman daaruit niets leert over therapeutische werkzaamheid bij hormoonafhankelijke borstkanker waarvoor de fulvestrantformulering in Howell is gebruikt (rov. 4.27), McLeskey bevat geen informatie over de farmacokinetische eigenschappen van de in dat onderzoek gebruikte formulering en de vakman zou geen redelijke verwachting van succes hebben dat een wekelijks subcutaan aan muizen toegediende castorolie-formulering uit Mc Leskey dezelfde farmacokinetische eigenschappen zou hebben als de in Howell eens per vier weken intramusculair aan mensen toegediende formulering, waarbij het hof een andersluidende partijdeskundigenverklaring van Sandoz gemotiveerd verwerpt (rov. 4.28), terwijl ten slotte McLeskey de gemiddelde vakman niets leert over de verdraagzaamheid van de daar gebruikte formulering, maar waarbij het hoge alcoholpercentage in de formulering de vakman meteen al beducht zou maken en waarbij ook bedacht moet worden dat irritatie/necrose ter plaatse van de injectie een serieus probleem is voor de vakman, die in Howell leest dat irritatie op de injectieplaats achterwege blijft (rov. 4.29). Dat brengt het hof in rov.

4.30 tot de conclusie dat de gemiddelde vakman geen redelijke verwachting van succes had om de McLeskey formulering te gaan testen: de serieuze mogelijkheid dat McLeskey een dierenformulering was die onvoldoende verdraagbaar zou zijn vanwege het hoge alcoholpercentage in combinatie met de slechte oplosbaarheid van fulvestrant en het gebrek aan indicatie van therapeutische werkzaamheid, zou de vakman volgens het hof hebben weerhouden van een lang en kostbaar onderzoekstraject met in-vivo klinische testen op dieren en mensen. Om deze redenen ziet het hof voorshands geen serieuze, niet te verwaarlozen kans dat EP 138 in de bodemprocedure zou sneven (rov. 4.31). 2.25 Deze lijn van redeneren is afkomstig uit de rechtspraak van de Technische Kamers van Beroep van het EOB. Om te toetsen of een uitvinding op een technisch gebied als waar we het hier over hebben voor de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum voor de hand ligt, hebben deze Boards of Appeal de maatstaf van een redelijke verwachting van succes (reasonable expectation of success) geïntroduceerd. Dit houdt in dat een uitvinding niet alleen voor de hand ligt wanneer – uitgaand van de stand van de techniek en geconfronteerd met het objectieve technische probleem – de resultaten van het handelen nodig om te komen tot de uitvinding volstrekt voorspelbaar of zeker zijn, maar ook wanneer er een redelijke verwachting van succes bestaat voor zo’n uitkomst als geclaimd. De gedachte hierachter is dat in deze gevallen de gemiddelde vakman op basis van de stand van de techniek en zijn algemene vakkennis in staat is om een theoretisch voor de hand liggende oplossing voor het probleem te bedenken, maar dat hij tegen technische problemen aanloopt bij de praktische realisatie daarvan of bij het uitvoeren van de nodige testen. Onder dergelijke omstandigheden, aldus de Boards of Appeal, zal de gemiddelde vakman afzien van het realiseren van de praktische realisatie (en is dus sprake van inventiviteit), tenzij hij een redelijke verwachting van succes heeft (in welk geval inventiviteit ontbreekt). 2.26 De maatstaf van een redelijke verwachting van succes moet niet gelijk worden gesteld aan de hoop op succes, nu “the hope to succeed was merely the expression of a wish, whereas a “reasonable expectation of success” presupposed scientific appraisal of available facts”. Het feit dat het doen van een bepaalde test voor de gemiddelde vakman voor de hand ligt (obvious to try) betekent verder niet noodzakelijk dat die vakman bij het doen van die test ook een redelijke verwachting van succes heeft. Verder geldt dat hoe minder complex het op te lossen probleem is, hoe sneller er een redelijke verwachting van succes zal bestaan. In T 1545/08 is dit stelsel als volgt samengevat: “[A reasonable expectation of success] implies the ability of the skilled person to predict rationally, on the basis of the knowledge existing before a research project was started, the successful conclusion of the said project within acceptable time limits.”. 2.27 De toets aan de maatstaf redelijke verwachting van succes wordt echter niet aangelegd, wanneer de praktische realisatie van een op zichzelf voor de hand liggende theorie geen technische moeilijkheden met zich brengt en dat ook geldt voor eventueel uit te voeren testen. De reden hiervoor is dat in dergelijke gevallen de gemiddelde vakman liever zal nagaan of zijn theorie werkt dan dat hij de theorie laat voor wat het is omdat het niet zeker is dat de theorie werkt. Er wordt dan aangenomen dat de gemiddelde vakman een try and see houding aanneemt en dat kan dan inventiviteit ontnemen aan een geclaimde vinding. Dat doet zich niet vaak voor (“in a few cases” aldus Case Law 2016, I.D.7.2 met verdere verwijzingen naar 23tal zaken van de Boards), bijvoorbeeld als er al een duidelijke groep stoffen of een stof in het vizier is en met routinetesten kan worden uitgemaakt of het gewenste effect optreedt. Het gaat er daarbij om dat de vakman geen gegronde reden zou hebben voor een sceptische houding over het resultaat van een onderzoekslijn. Noodzakelijke testen op mensen leidt niet snel tot een try and see houding (Case Law 2016, I.D.7.2 p. 187 laatste alinea/p. 188 eerste alinea, waar dit gekenschetst wordt als vaste rechtspraak van de Boards), maar helemaal uitgesloten is dat ook weer niet (hangt van de omstandigheden af). Een try and see houding kan niet gelijk worden gesteld met het niet aanwezig zijn van een redelijke verwachting van succes. Als wordt geoordeeld dat de gemiddelde vakman een try and see houding zou aannemen, kan dat aan inventiviteit in de weg staan. De klachten van onderdeel 2 2.28 Onderdeel 2.4 is gericht tegen rov. 4.22-4.31 (hiervoor geciteerd in 1.15 en zoëven samengevat in 2.24). Volgens het onderdeel geven deze overwegingen, en in het bijzonder rov. 4.23, blijk van een onjuiste rechtsopvatting en/of zijn deze overwegingen onvoldoende (begrijpelijk) gemotiveerd. Het hof overweegt namelijk ten onrechte dat (hoe dan ook) niet al sprake kan zijn van een redelijke verwachting van succes indien (i) de gemiddelde vakman door “standaardtesten” (van welke aard en omvang dan ook) kan vaststellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft, dan wel indien (ii) de gemiddelde vakman een neutrale try and see houding heeft. Het hof miskent hiermee dat in dergelijke gevallen wel degelijk van een redelijke verwachting van succes sprake kan zijn. 2.29 Onderdeel 2.5 klaagt dat het hof in het bijzonder heeft miskend dat voor een (geclaimde) maatregel een redelijke verwachting van succes kan bestaan, althans dat inventiviteit kan ontbreken, als: (i) de gemiddelde vakman op grond van de stand van de techniek en zijn vakkennis bekend is met een verbinding of formulering met diverse componenten, waarvan hij middels standaardtesten kan vaststellen of deze (ook) de gewenste resultaten heeft, althans voor zover de stand van de techniek en zijn vakkennis bij de gemiddelde vakman nieuwsgierigheid opwekken naar de resultaten van dergelijke standaardtesten en/of (ii) de gemiddelde vakman op grond van de stand van de techniek en zijn vakkennis, een neutrale try and see houding heeft (zonder verwachtingen), althans (in ieder geval) indien: (i) de stand van de techniek en zijn vakkennis de gemiddelde vakman in staat stellen tot het doen van, nieuwsgierig maken naar althans sturen in de richting van een bepaald nader onderzoek (waaronder de situatie dat de vakman bekend is met een verbinding of formulering met diverse componenten) en (ii) de vakman dat onderzoek door standaard-experimenten (waaronder bijvoorbeeld gangbare in vitro- en dierenstudies bij gezonde dieren) kan uitvoeren. Wanneer in een dergelijk geval de gemiddelde vakman niet een bepaalde verwachting heeft van het resultaat van de experimenten maar een neutrale try and see houding aanneemt, is een reasonable expectation of success niet afwezig, althans ingeval zich een (relevante) combinatie van de hiervoor onder (i) en (ii) genoemde omstandigheden voordoet. 2.30 Deze onderdelen lenen zich voor gezamenlijke behandeling, nu de klachten uit onderdeel 2.5 een nadere uitwerking vormen van die uit onderdeel 2.4. In de kern betogen beide onderdelen dat het hof heeft miskend dat inventiviteit kan ontbreken als de gemiddelde vakman door standaardtesten kan vaststellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft en/of als de gemiddelde vakman een neutrale try and see houding aanneemt. 2.31 Het hof beoordeelt in de hier bestreden overwegingen of de gemiddelde vakman, die vertrekkend vanuit Howell stuit op McLeskey en daarvan kennisneemt, een redelijke verwachting van succes heeft dat met de in McLeskey geopenbaarde formulering(en) het probleem wordt opgelost (rov. 4.21).

Daarbij neemt het hof (veronderstellenderwijs) tot uitgangspunt dat de gemiddelde vakman inziet dat de in Howell geopenbaarde formulering geen volledige openbaring betreft en er (alleen) nog excipiënten ontbreken (rov. 4.21). Vervolgens overweegt het hof dat de gemiddelde vakman een redelijke verwachting van succes heeft als hij redelijkerwijs kan voorspellen dat een onderzoek – naar afgifte en bereikt plasmaprofiel gedurende ten minste twee weken, alsmede verdraagbaarheid, na intramusculaire toediening – met de fulvestrant-formulering geopenbaard in McLeskey, zal uitwijzen dat die formulering geschikt is voor de effectieve behandeling van borstkanker (rov. 4.22). Daarbij geldt dat naarmate het te verrichten onderzoek omvangrijker, ingewikkelder en/of tijdrovender is, de gemiddelde vakman hogere eisen zal stellen aan zijn verwachting over de uitkomst, voordat hij een onderzoek in gang zet (rov. 4.22). Deze door het hof geformuleerde uitgangspunten bestrijden de onderdelen volgens mij niet (voldoende concreet). 2.32 De onderdelen richten zich wel tegen de daaropvolgende overweging, die ik voor de leesbaarheid hier nog een keer integraal citeer: “4.23 Het standpunt van Sandoz dat reeds van een redelijke verwachting van succes sprake is – en de gemiddelde vakman een formulering zou gaan testen – indien hij middels ‘standaardtesten’ (van welke aard en omvang dan ook) vast kan stellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft, dan wel indien hij een neutrale ‘try and see’ houding heeft, zonder verwachtingen, wordt verworpen. Dat zou immers neerkomen op het verlaten van de – strikte – voorwaarde dat een uitvinding eerst voor de hand liggend kan worden geacht indien de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum tot de uitvinding zou zijn gekomen en dat niet voldoende is dat hij tot de uitvinding had kunnen komen.” 2.33 Uit deze overweging blijkt dat het hof het standpunt van Sandoz zo heeft begrepen dat er volgens Sandoz sprake is van een redelijke verwachting van succes – en de gemiddelde vakman een formulering zou testen – als (i) de gemiddelde vakman met behulp van “standaardtesten” (van welke aard en omvang dan ook) vast kan stellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft of (ii) indien de gemiddelde vakman een neutrale try and see houding aanneemt, zonder verwachtingen. Dat het hof hiermee een onjuiste of onbegrijpelijke uitleg heeft gegeven aan de stellingen van Sandoz, stelt het onderdeel niet. 2.34 Ook hier stel ik voorop dat de als rechtsklachten vormgegeven klachten van de hier besproken onderdelen niet werkelijk kunnen verhullen dat dit in wezen een aanval is op de aan het hof als feitenrechter voorbehouden beoordeling op grond van het partijdebat en de stukken of de gemiddelde vakman vertrekkend vanuit Howell en gegeven het op te lossen technische probleem te rade zou gaan bij McLeskey en zou gaan testen of die formulering en “werkbare Howell” oplevert, huiselijk gezegd. Het hof oordeelt daar feitelijk en uitvoerig over in rov. 4.23-4.31, zoals we hebben gezien, kwalificeert dit niet als een try and see situatie en vindt onvoldoende aanwijzingen (pointers) dat de vakman hier McLeskey zou gaan testen, omdat deze in de ogen van het hof geen redelijke verwachting van succes zou opleveren, zodat het octrooi naar voorlopig oordeel inventief wordt geacht. Die aan het hof voorbehouden feitelijke beoordeling is niet met rechtsklachten succesvol aan te vallen in cassatie. Daarmee is al het nodige gezegd hierover. Maar zetten wij ons niettemin aan een inhoudelijk beoordeling van de onderdelen. 2.35 Verwerping van stelling (i) van Sandoz weergegeven in 2.33 (“standaardtesten”) geeft geen blijk geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Er is niet al sprake van een redelijke verwachting van succes (en dus van non-inventiviteit) als de gemiddelde vakman met behulp van standaardtesten vast kan stellen of een bepaalde formulering een bepaald resultaat heeft. Zoals in de inleiding op onderdeel 2 is uitgewerkt, betekent het feit dat het doen van een bepaalde test voor de gemiddelde vakman voor de hand ligt (lees: een standaardtest is) niet noodzakelijkerwijs dat de vakman bij het doen van die test een redelijke verwachting van succes heeft (hiervoor in 2.26). De hiertegen geformuleerde klachten ketsen hierop af. 2.36 Voor wat betreft de onder (ii) genoemde stelling van Sandoz bedoeld in 2.33 (try and see) geldt dat, voor zover het hof heeft bedoeld deze stelling categorisch te verwerpen, dat oordeel inderdaad blijk geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Zoals in de inleiding op onderdeel 2 is uitgewerkt, kan een try and see houding niet gelijk worden gesteld met het niet aanwezig zijn van een redelijke verwachting van succes en kan er bij aanname van een try and see positie sprake zijn van non-inventiviteit (hiervoor in 2.27). De motivering van het hof is dat een andersluidend oordeel er op neer zou komen dat de could-would appraoch geweld wordt aangedaan, maar dat lijkt mij niet het geval. Als wordt aangenomen dat de gemiddelde vakman een try and see houding aanneemt, is de redenering dat de vakman – kennisnemend van de stand van de techniek en geconfronteerd met het objectieve technische probleem – tot een bepaalde theoretische oplossing zou zijn gekomen en vervolgens vanuit die try and see houding ook zou gaan testen om na te gaan of die theoretische oplossing werkt (andermaal zie hiervoor in 2.27). Het is dus niet zo dat voldoende is dat de vakman tot een bepaalde theoretische oplossing had kunnen komen en vervolgens zonder technische obstakels standaardtesten had kunnen uitvoeren om na te gaan of die theoretische oplossing werkt. Een gemiddelde vakman met een try and see houding gaat dan ook niet willekeurig standaardtesten uitvoeren in de hoop om zo – min of meer toevallig – tot de uitvinding te komen. De juridische constructie is dat hij op grond van die hem door zijn vakkennis ingegeven houding zal gaan testen (en daarmee op de geclaimde uitvinding zou komen, zodat inventiviteit ontbreekt). Dat is de redenering bij try and see en dat komt volgens mij niet in strijd met de could-would approach. 2.37 De vraag is evenwel of Sandoz belang heeft bij deze rechtsklacht (vgl. de s.t. van AstraZeneca onder 22-25). Dat denk ik niet. Het hof heeft in rov. 4.24-4.30 nader onderzocht of de uitvinding voor de gemiddelde vakman voor de hand lag. Daarbij is het hof tot de slotsom gekomen dat McLeskey geen aanwijzingen oplevert die de gemiddelde vakman ertoe brengt de daarin geopenbaarde castorolie-fulvestrant-formulering te gaan onderzoeken met de redelijke verwachting dat die formulering geschikt zou zijn voor de behandeling van borstkanker, in die zin dat de formulering verdraagbaar zou zijn en leidt tot een voldoende hoog bloedplasmaniveau gedurende tenminste twee weken na intramusculaire toediening. Volgens het hof weerhouden de serieuze mogelijkheid dat die formulering een dierenformulering betrof, onvoldoende verdraagbaar zou blijken te zijn wegens het (hoge) percentage alcohol in combinatie met de slechte oplosbaarheid van fulvestrant, alsmede het gebrek aan enige indicatie van therapeutische werkzaamheid, de gemiddelde vakman ervan om een langdurig en kostbaar onderzoekstraject in te gaan waar in-vivo klinische testen op dieren en mensen deel van uit maken (rov. 4.30). Hiermee heeft het hof (impliciet) geoordeeld dat het voor de gemiddelde vakman niet voor de hand zou liggen dat de fulvestrant-formulering uit McLeskey voor de behandeling van borstkanker geschikt zou zijn en dat, zou dit al wel het geval zijn, die fulvestrant-formulering moest worden getest door middel van testen die technische moeilijkheden met zich brengen, zodat naar het (impliciete) oordeel van het hof de gemiddelde vakman geen try and see houding zou hebben aangenomen hier. Daarmee valt alsnog het doek voor de klachten van onderdelen 2.4 en 2.5. 2.38 Slotonderdeel 2.6 klaagt dat rov.

4.22-4.30 in ieder geval onvoldoende begrijpelijk is gemotiveerd. Zonder nadere maar ontbrekende motivering valt volgens de klacht niet in te zien waarom de vakman niet op basis van ‘standaardtesten’ en/of een neutrale try and see houding tot de oplossing van het technische probleem zou zijn gekomen. Dit geldt in het bijzonder in het licht van wat Sandoz in verband met de (on)geldigheid van EP 138 heeft aangevoerd – en waaromtrent in het arrest niet anders wordt geoordeeld – te weten dat: (i) er geen ‘vooroordelen of ernstige obstakels’ bestonden (plta HB Sandoz p. 18, 22-23), (ii) er diverse positieve pointers waren om de AstraZeneca formulering in McLeskey te testen, ten minste met een neutrale try and see houding (plta HB Sandoz p. 23) en (iii) de formulering in McLeskey kon worden onderzocht door middel van routinetests die niet belastend of tijdrovend zijn (par. 4, 5 en 7 van de verklaring van Vromans van 5 juli 2016 en par. 8, 9 en 31 van de verklaring van Vromans van 22 maart 2017). Hierover heeft het hof (in alle drie de gevallen) niet anders geoordeeld, zodat deze stellingen in cassatie tot hypothetisch feitelijk uitgangspunt kunnen dienen. In ieder geval heeft het hof bij de beoordeling van de redelijke verwachting van succes ten onrechte niet (voldoende kenbaar) meegewogen dat er geen vooroordelen of obstakels waren, er positieve pointers waren en/of dat de formulering in McLeskey kon worden onderzocht door middel van routinetests die niet belastend of tijdrovend zijn. 2.39 Deze klachten zijn ook tevergeefs. De uitvoerige motivering van het hof is goed te volgen en daarin ligt de (impliciete) verwerping van de in de klacht opgeworpen posities van Sandoz besloten, zonder dat daartoe (zeker in dit kort geding) nadere motivering nodig was (in gelijke zin s.t. AstraZeneca onder 27). Met name is omstandig gemotiveerd waarom hier geen (standaard)tests met Mc Leskey met redelijke verwachting van succes in de rede lagen en waarom de vakman geen try and see houding zou aannemen hier. In de gegeven motivering ligt verwerping van de aangedragen positieve pointers besloten. Daarover is afwijzend geoordeeld in rov. 4.24, 4.25 en 4.30. Voor een herafweging is in cassatie verder geen plaats. 2.41 Het derde onderdeel bevat alleen de voortbouwende klacht dat op grond van de eerder klachten rov. 4.24-4.31, 6.1 en het dictum niet in stand kunnen blijven en deze klacht deelt het lot van die eerdere onderdelen. Nabeschouwing 2.42 Deze zaak overziende valt op dat de uitvoerige motivering van het hof over de vele beren die de gemiddelde vakman op zijn weg zou zien bij McLeskey duidelijk de gedachtegang ventileert dat de gemiddelde vakman zonder inventieve arbeid niet bij de uitvinding geclaimd in EP 138 zou geraken. En de uiteindelijke constitutionele toets is of sprake is van uitvinderswerkzaamheid, waarvoor de problem solution approach (alleen maar) als hulpmiddel wordt gebruikt. Zo’n hulpmiddel is, zo al gesproken kan worden van recht in de zin van art. 79 Wet RO, hoogstens soft law. Het hof is er klaarblijkelijk van overtuigd dat de vakman om velerlei redenen zo weinig muziek zou zien in McLeskey dat het – zo al obvious to try – in ieder geval geen redelijke verwachting van succes mee zou brengen dat onderzoek met McLeskey hier iets op zou leveren en dat de vakman hierbij al helemaal geen try and see houding zou aannemen. McLeskey, zo al in beeld, bevatte gegeven de stand van de techniek en het op te lossen technische formuleringsprobleem te veel haken en ogen om zo maar te gaan testen en ook al zou de vakman dat overwegen, dan zou hij geen redelijke verwachting van succes hebben gehad, zodat hij dat niet gedaan zou hebben. Ook al zou daarbij niet exact de jurisprudentiële lijnen van de Boards zijn gevolgd door het hof (wat denk ik met uitzondering van de besproken try and see verschrijving in rov. 4.23 wel het geval is overigens), dan blijft onder de streep nog altijd deze uitvoerig gemotiveerde grondgedachte overeind: er is hier ondanks de misschien wat “dunne” formuleringsuitvinding wel degelijk sprake van de voor octrooiering vereiste uitvinderswerkzaamheid bij het vinden van de eerste therapeutische fulversantformulering voor de behandeling van borstkanker. Dat is per slot de uiteindelijke constitutionele toets. Dat maakt ook dat de cassatiepoging in dit kort geding volgens mij niet kan slagen.