ECLI:NL:GHDHA:2025:2742

GERECHTSHOF DEN HAAG Civiel recht Team Handel Zaaknummer hof : 200.338.550/01 Zaak- en rolnummer rechtbank : C/09/631831 / HA ZA 22-555 Arrest van 18 november 2025 in de zaak van Synthon B.V. , gevestigd in Nijmegen, appellante, advocaat: mr. M.G.R. van Gardingen, kantoorhoudend in Amsterdam, tegen Novartis AG , gevestigd in Basel, Zwitserland, geïntimeerde, advocaat: mr. R.M. Kleemans, kantoorhoudend in Amsterdam. Het hof noemt partijen hierna Synthon en Novartis. 1 De zaak in het kort 1.1 Deze procedure gaat over de geldigheid van het inmiddels verlopen Europese octrooi EP 1 467 728 voor “ Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP-inhibitors ” van Novartis en een op basis daarvan verleend aanvullend beschermingscertificaat. Het octrooi beschermt de combinatie van twee stoffen die bekend staan onder de namen valsartan en sacubitril. Synthon is van mening dat het octrooi niet inventief en dus ongeldig was en dat het ABC dus ook ongeldig is. Zij heeft vernietiging van het octrooi en het ABC gevorderd. 1.2 De rechtbank heeft de vordering van Synthon afgewezen. In deze uitspraak bekrachtigt het hof het vonnis van de rechtbank. 2 Procesverloop in hoger beroep 2.1 Het verloop van de procedure in hoger beroep blijkt uit de volgende stukken: de dagvaarding van 19 januari 2024, waarmee Synthon in hoger beroep is gekomen van het vonnis van de rechtbank Den Haag van 25 oktober 2023; de memorie van grieven van Synthon, met producties; de memorie van antwoord van Novartis, met producties; productie E41, door Synthon overgelegd ter gelegenheid van de mondelinge behandeling; productie G42, door Novartis overgelegd ter gelegenheid van de mondelinge behandeling. 2.2 Op 26 juni 2025 heeft een mondelinge behandeling plaatsgevonden. Het standpunt van Synthon is ter zitting toegelicht door mr. Van Gardingen voornoemd en door mrs. B.J. Mooij en E.A.I. Lots. Het standpunt van Novartis is ter zitting toegelicht door mr. Kleemans voornoemd en door mr. ir. R.C. Laddé. De advocaten hebben daarbij gebruik gemaakt van pleitaantekeningen die zij hebben overgelegd. 3 Feitelijke achtergrond Partijen 3.1 Synthon is een in 1991 opgerichte Nederlandse onderneming. Zij is wereldwijd actief op het gebied van ontwikkeling en productie van (complexe) generieke geneesmiddelen. 3.2 Novartis is de moedermaatschappij van de Novartis-groep: een wereldwijd opererende farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling, de productie en de verhandeling van innovatieve geneesmiddelen. Technische achtergrond 3.3 Op basis van wat partijen daarover in eerste aanleg en hoger beroep hebben gesteld en wat in de beschrijving van EP 728 is opgenomen, volgt hierna een toelichting op de technische achtergrond op de prioriteitsdatum (17 januari 2002), voor zover van belang voor een begrip van deze zaak en vereenvoudigd weergegeven. Hypertensie en hartfalen 3.4 Hypertensie is een aandoening waarbij de bloeddruk, dat wil zeggen de druk van het bloed in de bloedvaten, aanhoudend te hoog is. Naar op de prioriteitsdatum werd aangenomen (en nog wordt aangenomen) zijn verschillende biologische systemen betrokken bij de ontwikkeling van hypertensie, waaronder het renine-angiotensine-aldosteron systeem (hierna: RAAS). 3.5 Het RAAS is een complex biologisch (hormoon)systeem dat (ook) op de prioriteitsdatum nog niet volledig werd begrepen. Bekend was dat in het RAAS angiotensinogeen, onder invloed van het enzym renine, wordt omgezet in angiotensine I, dat weer door het angiotensine converterend enzym (hierna: ACE) wordt omgezet in angiotensine II. Angiotensine II is een hormoon dat (onder meer) werkt als vasoconstrictor (dat wil zeggen de bloedvaten vernauwend) en heeft daardoor een bloeddruk verhogend effect. Dat effect wordt bewerkstelligd door binding van angiotensine II aan de angiotensine II type 1 receptor in de celwand (hierna: AT1-receptor). Op de prioriteitsdatum was bekend dat er naast de AT1-receptor ook nog een tweede angiotensine II receptor subtype (s 3.14 De richtlijnen van de World Health Organization uit 1999 (“ International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension” , hierna: WHO 1999) noemen ARB’s als mogelijke behandelmethode voor de behandeling van hypertensie. Zij vermelden onder meer: (…) Effective drug combinations  Diuretic and β-blocker.  Diuretic and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor) or angiotensin II antagonist).  Calcium antagonist (dihydropyridine) and β-blocker.  α-Blocker and β-blocker. 3.15 De “ ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure” uit 2001 (hierna: ESC 2001), noemen ACE-remmers en ARB’s, naast andere middelen zoals diuretica en bètablokkers, als mogelijke behandelmethode voor de behandeling van hartfalen. Deze publicatie maakt melding van zes beschikbare ARB’s en vermeldt onder meer: (…) Angiotensin II receptor antagonists  Angiotensin II receptor antagonists (ARBs) could be considered in patients who do not tolerate ACE inhibitors for symptomatic treatment (level of evidence C).  However, it is unclear whether ARBs are as effective as ACE inhibitors for mortality reduction (level of evidence B).  In combination with ACE inhibition, ARBs may improve heart failure symptoms and reduce hospitalizations for worsening heart failure (level of evidence B). (…) ACE-remmers 3.16 ACE-remmers werden en worden nog altijd succesvol gebruikt in de behandeling van hypertensie en hartfalen. ACE zet niet alleen angiotensine I om in angiotensine II, maar bevordert ook de afbraak van meerdere vasoactieve peptiden (peptiden die van invloed zijn op de omvang van de bloedvaten door verwijding/vasodilatatie of vernauwing/vasoconstrictie), waaronder verschillende kinines. Een van de kinines die door ACE wordt afgebroken is bradykinine. Bradykinine is een voorbeeld van een vasodilator en heeft dus een bloeddrukverlagend effect. ACE-remming remt de afbraak van bradykinine. Op de prioriteitsdatum was bekend dat zowel het voorkomen van de afbraak van bradykinine als het voorkomen van de vorming van angiotensine II, bijdragen aan de effectiviteit van ACE-remmers als bloeddrukverlagend middel. ARB’s 3.17 ARB’s hebben niet de eigenschap de afbraak van kinines, waaronder bradykinine, en de vorming van angiotensine II te verhinderen. Hun werking is gelegen in het blokkeren van de AT1-receptor waardoor angiotensine II daaraan niet kan binden. De hiervoor genoemde, met een verhoogde bradykinine-spiegel in verband gebrachte bijwerkingen van ACE-remmers treden bij ARB’s in mindere mate op. 3.18 Op de prioriteitsdatum werden ACE-remmers zoals gezegd voorgeschreven aan patiënten met hypertensie met een comorbiditeit. Alleen wanneer ACE-remmers niet getolereerd werden door een dergelijke patiënt met hypertensie, waren ARB’s, waarvan de eerste in 1995 voor gebruik als geneesmiddel werd goedgekeurd, aangewezen. 3.19 ARB’s waren op de prioriteitsdatum niet goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen. Wel bevonden verschillende ARB’s, waaronder valsartan, zich op dat moment reeds in een vergevorderd stadium van klinisch onderzoek naar hun gebruik bij hartfalen (zogenaamde fase III studies). 3.20 De ARB valsartan was op de prioriteitsdatum vergund voor de behandeling van hypertensie (als monotherapie). Valsartan was op de prioriteitsdatum tevens vergund in combinatie met het diureticum hydrochlorothiazide (HCT), eveneens voor de behandeling van hypertensie. 3.21 Naast valsartan waren op de prioriteitsdatum vijf andere ARB’s vergund voor de behandeling van hypertensie, te weten candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan en eprosartan. Bekend was dat het werkingsmechanisme – het competitief blokkeren van de AT1-receptor – hetzelfde is voor alle ARB’s, maar dat er ook verschillen zijn tussen de ARB’s. Op de prioriteitsdatum was verder bekend dat in het bijzonder irbesartan een duale werking heeft: het blokkeert behalve de AT1-receptor ook de tromboxaan A2/PGH2 receptor. NEP-remmers 3.22 Neprilysine, ook wel neut A pharmaceutical composition comprising (i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (ii) N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester orN-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 2. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-pphenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester is a trieathanolamine or tris(hydroxymethyl)aminomethane salt thereof. 3 The pharmaceutical composition of claim 1 further comprising a diuretic. 4. A kit comprising in separate containers in a single package pharmaceutical compositions comprising in one container a pharmaceutical composition comprising N-(3-carboxy-loxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid ethyl ester or N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid and in a second container a pharmaceutical composition comprising valsartan. 3.32 In de (onbestreden) Nederlandse vertaling luiden de conclusies van het octrooi als volgt: 1. Farmaceutische samenstelling die omvat: (i) de AT I-antagonist valsartan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (ii) N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p- fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuurethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutaanzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarbij N-(3-carboxy-Ioxopropyl)-(4S)-p-fenylfenylmethyl )-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester een triethanolamine- of tris(hydroxymethyl)aminomethaanzout daarvan is. 3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, welke verder een diureticum omvat. 4 Kit die in afzonderlijke houders in een enkele verpakking farmaceutische samenstellingen omvat die in één houder een farmaceutische samenstelling die N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur omvat en in een tweede houder een farmaceutische samenstelling die valsartan omvat, omvat. 3.33 In de Engelstalige beschrijving van EP 728 is – voor zover hier van belang – onder meer het volgende opgenomen: [0001] Angiotensin II interacts with specific receptors on the surface of the target cell. It has been possible to identify receptor subtypes that are termed e.g. AT 1- and AT 2-receptors. In recent times great efforts have been made to identify substances that bind to the AT 1-receptor. Such active ingredients are often termed angiotensin II antagonists. Because of the inhibition of the AT 1-receptor such antagonists can be used e.g. as antihypertensives or for the treatment of congestive heart failure, among other indications. Angiotensin II antagonists are therefore understood to be those active ingredients which bind to the AT 1-receptor subtype. [0002] Inhibitors of the renin angiotensin system are well known drugs that lower blood pressure and exert beneficial actions in hypertension and in congestive heart failure (…). A large number of peptide and non-peptide inhibitors of the renin angiotensin system are known, the most widely studied being the ACE inhibitors, which includes the drugs captopril, enalapril, lisinopril, benazepril and spirapril. Although a major mode of action of ACE inhibitors involves prevention of formation of the vasoconstrictor peptide Ang II, it has been reported (…) that ACE cleaves a variety of peptide substrates, including the vasoactive peptides bradykinin and substance P. Prevention of the degradation of bradykinin by ACE inhibitors has been demonstrated, and the activity of the ACE inhibitors in some conditions has been reported (…) to be mediated by elevation of bradykinin levels rather than in Greater efficacy can also be documented as a prolonged duration of action. (...) [0017] Further benefits are that lower doses of the individual drugs to be combined according to the present invention can be used to reduce the dosage, for example, that the dosages need not only often be smaller but are also applied less frequently, or can be used to diminish the incidence of side effects. The combined administration of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof results in a significant response in a greater percentage of treated patients, that is, a greater responder rate results, regardless of the underlying etiology of the condition. This is in accordance with the desires and requirements of the patients to be treated. [0018] It can be shown that combination therapy with valsartan and a NEP inhibitor results in a more effective antihypertensive therapy (whether for malignant, essential, reno-vascular, diabetic, isolated systolic, or other secondary type of hypertension) through improved efficacy as well as a greater responder rate. [0019] (...) Any person skilled in the art is fully enabled to identify the active agents and, based on these references, likewise enabled to manufacture and test the pharmaceutical indications and properties in standard test models, both in vitro and in vivo. [0020] The person skilled in the pertinent art is fully enabled to select a relevant test model to prove the efficacy of a combination of the present invention in the hereinbefore and hereinafter indicated therapeutic indications. [0021] Representative studies are carried out with a combination of valsartan and N-(3-carboxy-1-oxopropy))-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester, e.g. applying the following methodology: (…) [0033] The available results indicate an unexpected therapeutic effect of a combination according to the invention. [0034] In one aspect is the object of this invention to provide a pharmaceutical combination composition, e.g. for the treatment or prevention of hypertension. (…) [0051] The following examples illustrate the above-described invention. (…) 3.34 Zoals nog blijkt uit de titel van EP728 claimde de octrooiaanvrage aanvankelijk een farmaceutische samenstelling van valsartan met welke NEP-remmer dan ook. De ‘examining division’ van het EOB heeft hierover op 6 november 2006 onder meer aan Novartis bericht dat de combinatie van deze klassen niet inventief is. Novartis is vervolgens in de gelegenheid gesteld om (onder meer op dit punt) aan de bezwaren van de ‘examining division’ tegemoet te komen en bewijs van inventiviteit te leveren. Hierop heeft Novartis in januari 2007 de oorspronkelijke claims 1 tot en met 12 vervangen door de huidige claims 1 tot en met 4. Daarbij heeft zij de te gebruiken NEP-inhibitor in claim 1 beperkt tot sacubitril of sacubitrilat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Onder verwijzing naar een verklaring van dr. R. Webb van 11 mei 2006, heeft zij het EOB daarover geschreven dat de combinatie van valsartan en sacubitril in vergelijking met valsartan monotherapie “ synergistic, unexpected and surprising effects” heeft op de behandeling van hypertensie. Vervolgens is het octrooi verleend. 3.35 Tegen de verlening van EP 728 is op 21 mei 2008 oppositie ingesteld door Mundipharma GmbH. Die oppositie is ingetrokken voordat daarop was beslist. Handelsvergunning Entresto® en ABC 3.36 In de Europese Unie (hierna: de EU) is op 19 november 2015 aan Novartis een handelsvergunning verleend voor het geneesmiddel dat de combinatie van de werkzame stoffen valsartan en sacubitril bevat, voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met verminderde ejectiefractie. Op dit moment wordt dat geneesmiddel door Novartis in de EU onder de merknaam Entresto op de markt gebracht. De tienjarige marktexclusiviteitsperiode waarin ex artikel 40 lid 1 en 43 lid 2 Geneesmiddelenwet In a second aspect, this invention relates to a pharmaceutical composition comprising an A II antagonist or a renin inhibitor in combination with an NEP inhibitor and to kits comprising an A II antagonist and an NEP inhibitor or a renin inhibitor and an NEP inhibitor. (…) Claims 1. A pharmaceutical composition for treating hypertension or congestive heart failure comprising an effective amount of a combination of a neutral endopeptidase inhibitor and either a renin inhibitor or an angiotensin II antagonist, in a pharmaceutically acceptable carrier. 2. A composition of claim 1 wherein: the neutral endopeptidase inhibitor is selected from the group consisting of N-[N-[1(S)-carboxyl-3- phenylpropyl]-(S)-phenylalanyl]-(S)-isoserine; N-[N-[((1S)-carboxy-2-phenyl)ethyl]-(S)-phenylalanyl]-/3- alanine; N-[2(S)-mercaptomethyl-3-(2-methylphenyl)propionyl]methionine; SQ 28603; UK 69578; thior- phan; retro-thiorphan; phosphoramidon; SQ 29072; and the pro-drugs thereof; the angiotensin II antagonist is selected from the group consisting of saralasin; sar 1; ile 8 angiotensin II; Dup 753; EXP 6155; EXP 6803; and PD 123319; and the renin inhibitor is selected from the group consisting of enalkrein; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; and A 64662. (…) [hierna volgen nog zeven claims, toevoeging hof] 3.39.3 Het Amerikaanse octrooi US 5,217,996 (hierna: US 996), gedateerd 8 juni 1993, getiteld “ Biaryl substituted 4-amino-butyric acidamides ”, dat thans op naam staat van Novartis. US 996 beschrijft de stof die bekend staat als sacubitril. De beschrijving van US 996 vermeldt onder meer dat het doel is een effectieve NEP-remmer te verschaffen die kan worden gebruikt bij de behandeling van onder meer hypertensie. US 996 is in 1997 komen te vervallen door niet betaling van de eerste jaartaks. 3.39.4 Het uittreksel van een artikel van A. Matsumoto e.a. getiteld “ Blockade of renin-angiotensin system and enhancement of atrial natriuretic peptide with neutral endopeptidase inhibition cause natriuresis in congestive heart failure and renal dysfunction in conscious dogs ”, ASN Program and Abstracts, Vol. 4, No. 3, p. 517, september 1993 (hierna: Matsumoto 1993), waarin een studie met de combinatie van de ARB en de NEP-remmer candoxatril wordt beschreven in honden met hart- en nierfalen. Vermeld wordt onder meer: (…) To investigate the therapeutic approach, angiotensin II blocker (Dup 753) or neutral endopeptidase inhibitor (candozatstril) were administrated to 15 conscious dogs (…). Dup 753 (...) induced a significant natriuresis in CHF (+52 ± 11%) and candoxatril (…) did in RF (+274 ± 55%). Combined Dup 753 and candoxatril causes a significant natriuresis (+53 ± 14%) between 1 and 2 hours after administration of drugs in CHF-RF. This therapy lowered mean arterial pressure significantly (84 ± 6 to 76 ± 4 mm Hg). This result suggests that combine therapy of angiotensin II blockade and neutral endopeptidase inhibitor may be useful for treatment of patients suffering from CHF and RF. 3.39.5 Het artikel van B. Favrat e.a. “ Neutral endopeptidase versus angiotensin converting enzyme inhibition in essential hypertension ” Journal of Hypertension 1995, Volume 13, p. 797-804. Dit artikel beschrijft een studie naar de effecten van de NEP-remmer sinorfaan, de ACE-remmer captopril en de combinatie van beide. Favrat 1995 vermeldt daarover onder meer het volgende: (…) Conclusions: Neutral endopeptidase inhibition with sinorphan has a limited effect on blood pressure in hypertensive patients when given alone. However, simultaneous neutral endopeptidase and ACE inhibition induces a synergistic effect, and might therefore represent an interesting new therapeutic approach to the treatment of essential hypertension. (...) Discussion (...) These results suggest that combined ACE and neutral endopeptidase inhibition is potentially more useful than neutral endopeptidase inhibition alone. Agents which c Hence, both Ang II repression and bradykinin potentiation are factors contributing to the synergistic hemodynamic effects of combined NEP-I and ACE-I in hamsters with heart failure. The bradykinin-mediated enhanced effect of combined NEP-I/ACE-I to reduce cardiac preload could improve the beneficial effects of ACE-I in the treatment of heart failure. (...) The purpose of this study was to evaluate the potential contributions of Ang II repression and bradykinin potentiation on the cardiovascular effects of combined NEP-I and ACE-I in cardiomyopathic hamsters with heart failure. These factors were studied not only because of the known effects of the inhibitors on their metabolism, but also because potent specific inhibitors of the Ang II AT, receptor and the bradykinin B2 receptor were available. (...) The results from the use of these specific probes indicate that both the repression of Ang II and the potentiation of bradykinin contribute to the acute synergistic effects of NEP-I and ACE-I to reduce cardiac preload in cardiomyopathic hamsters with heart failure. (...) Results (…) Cardiovascular effects SR 47436 (BMS-186295), SQ-28603 and the combination of these agents. (…) The combination of SQ-28603 and SR 47436 (BMS-186295) produced decreases in LVEDP and LVSP [‘left ventricular end diastolic pressure’ en ’left ventricular systolic pressure’, toevoeging hof] that were significantly greater than the vehicle effects and the changes due to the administration of these compounds alone. (…) (…) Comparison of the combination, enalaprilat + SQ. 28603 with the combination, SR 47436 (BMS-186295) + SQ.28603. Because different vehicles had to be used in the two series of experiments using the ACE inhibitor, enalaprilat or the Ang II antagonist, SR 47436 (BMS-186295), and because slightly different vehicle effects were observed, direct comparison of groups from these two series of experiments would not be valid. Therefore, to eliminate the “vehicle effects” in such a comparison, the average change observed at the results indicate that the changes (minus vehicle effects) in LVSP were similar (P >.05 at all time points) in the two groups. However, the changes (minus vehicle effects) in LVEDP were greater (P < .05 at two time points) in the animals receiving enalaprilat plus SQ-28603 as compared with the animals receiving SR 47436 (BMS-186295) plus SQ-28603. A similar comparison between the groups receiving HOE 140 with each of these combination treatments revealed no significant differences in the changes (minus vehicle effects) in LVEDP. Discussion The findings demonstrated that in hamsters with compensated heart failure, Ang II receptor blockade acted synergistically with NEP-I to reduce cardiac preload and afterload. This interaction was similar to that previously observed with concurrent ACE-I and NEP-I in this model and suggests that repression of Ang II is an important factor contributing to the acute synergistic effects of dual inhibition of ACE and NEP. The results also showed that blockade of bradykinin B2 receptors blunted the synergistic effects of NEP-I and ACE-I on cardiac preload, but not on afterload, suggesting that, to some extent, potentiation of bradykinin is another contributing factor. (...) We explored the potential role of Ang II repression in this interaction by using the Ang II AT1 receptor antagonist, SR 47436 (BMS-186295) (…) in a model of heart failure previously characterized in our laboratory (…). (...) In the present study, Ang II antagonism alone had minimal acute cardiovascular effects in the conscious cardiomyopathic hamsters, which is consistent with the minimal acute effects of ACE-I in this model. Also as previously reported, NEP-I alone had only small effects. However, the combination of Ang II blockade and NEP-I produced significant reductions in LVEDP and LVSP that were greater than those produced by either treatment alone. These synergistic effects were similar to those observed previously with the EP 072 is op 17 oktober 2000 geacht te zijn ingetrokken vanwege het niet betalen van de jaartaks. EP 072 bevat onder meer gegevens over cardiovasculaire effecten van de behandeling met de ARB irbesartan (aangeduid als “BMS 186295”), de NEP-remmer SQ-28603, en de combinatie van deze middelen op: 1) hamsters met cardiomyopathie in “example 1” (hierna: Voorbeeld 1), en 2) ‘1K-1C honden’ (honden met hypertensie waarbij een nier is verwijderd en het bloedvat naar de andere nier is vernauwd), in “example 2” (hierna: Voorbeeld 2). In de beschrijving van EP 072 is onder meer het volgende opgenomen: Description (…) This invention is directed to the discovery that the angiotensin II antagonist (…) [irbesartan, toevoeging hof] acts synergistically with a selective neutral endopeptidase inhibitor or a dual acting neutral endopeptidase inhibitor as defined below to reduce cardiac preload and afterload and enhance natriureses. The combination of this angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor produced significant reductions in left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) and left ventricular systolic pressure (LVSP) that were greater than those produced by either treatment alone. Thus, the combination of this particular angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor is useful in treating hypertension and/or congestive heart failure. The angiotensin II antagonist employed within this invention is the compound (...) known in the literature as SR47436, BMS 186295, or irbesartan and pharmaceutically acceptable salts thereof (...). (...) Example 1 The studies described in this experiment were conducted in male hamsters (...). These animals develop a genetic form of cardiomyopathy that progresses uniformly among animals through different stages of heart failure. By 240 - 300 days of age the cardiomyopathic hamsters are characterized (as compared with control hamsters) by low mean arterial pressure, a 40% reduction in cardiac output and a decrease in renal blood flow. (…) the cardiomyopathic hamsters were considered to be in compensated heart failure. The experiments were conducted in conscious, unrestrained, cardiomyphathic hamsters three hours after placement of cardivascular catheters using brief anesthesia. The catheters allowed measurement of mean arterial pressure, left ventricular end diastolic pressure, left ventricular systolic pressure and heart rate, and provided a means for the administration of agents intravenously. (...) Discussion of Results Following the administration of BMS 186295, the pressor responses to angiotensin II were less than 17% of the response before the administration of the inhibitor. These results indicate that nearly complete inhibition of the pressor response to angiotensin II was achieved following the administered dosage regimen of BMS 186295, and suggests effective blockade of the angiotensin II receptors. The combination of BMS I 86295 and SQ 28603 produced cardiovascular effects that were greater than those with either treatment alone. Specifically, the combination caused significant decreases in left ventricular end diastolic pressure and left ventricular systolic pressure with no significant change in heart rate. SQ 28603 produced smaller decreases, whereas BMS 186295 had no significant effects on the measured cardiovascular pressures. Thus, the combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 produced beneficial hemodynamic effects in cardiomyopathic hamsters with compensated heart failure. Example 2 The studies described in this experiment were conducted in dogs that had been rendered hypertensive by prior unilateral nephrectomy and constriction of the remaining renal artery. This model is characterized by normal basal levels of plasma renin activity and is relatively resistant to the anti-hypertensive activity of angiotensin converting enzyme inhibitors and ATI receptor antagonists. Furthermore, the 1-kidney-l-clip (IK 231S-235S (hierna: Zusman 1999). Dit artikel vergelijkt de werking van losartan met die van irbesartan in patiënten met hypertensie en concludeert dat irbesartan meer potent is dan losartan. In het artikel is onder meer het volgende opgenomen: (…) Two recent randomized clinical trials demonstrated that the antihypertensive agents irbesartan and losartan, both angiotensin receptor blockers, are not equally effective in reducing blood pressure among patients with hypertension. In both a fixed-dose trial and a titration-protocol trial, patients treated with irbesartan achieved a greater reduction in blood pressure than did those treated with losartan. The response rate was also higher among patients treated with irbesartan. Therefore, irbesartan, used either alone or as a component of response-based combination therapy with a diuretic, is a more potent antihypertensive agent than losartan. These results and the previously published pharmacologic profiles of these drugs demonstrate that angiotensin receptor blockers are, like many other classes of antihypertensive agents, more different than alike. (…) 3.39.11 Het artikel van L. Ping e.a. “ Novel Angiotensin II AT1 Receptor Antagonist Irbesartan Prevents Thromboxane A2-Induced Vasoconstriction in Canine Coronary Arteries and Human Platelet Aggregation ”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 292, No. 1 (hierna: Ping 2000). Dit artikel beschrijft onder meer de duale functie die specifiek is voor de ARB irbesartan (kort gezegd door blokkering van niet alleen de AT1 receptor, maar ook de AT2/PGH2 receptor), en de verschillen tussen irbesartan, losartan, valsartan en candesartan. Vermeld wordt onder meer: ABSTRACT (…) In conclusion, the dual antagonistic actions of irbesartan by acting at both the AT, and TxA2 receptors in blood vessels and platelets may overall enhance its therapeutic profile in the treatment of hypertension, atherosclerosis, and arterial thrombosis. (…) Discussion (…) In the present study, we found that irbesartan was more potent than losartan (…) in blocking U46619-mediated vasoconstriction (…). (…) This study demonstrates that the antagonistic effect of irbesartan on the TxA2/PGH2 receptor in coronary arteries and human platelets is specific for irbesartan, and these effects are not shared by the AT1 antagonists candesartan and valsartan, the AT2 antagonist PD 123319, and the ACE inhibitor lisinopril, at least at the doses studied. These studies suggest that irbesartan acts as a dual receptor antagonist (…) at both the AT1 and the TxA2/PGH2 receptors in blood vessels and platelets. This action of the drug may play an important role in the prolonged blood pressure-lowering effects, renal protection and antiproatherogenic actions, that are linked to vasoconstriction and platelet aggregation (…). Our findings that the AT1 receptor antagonists irbesartan, losartan, and EXP3174 [actieve metabolite van losartan, toevoeging hof] , but not candesartan and valsartan, interact with the TxA2 receptor provide evidence that not all nonpeptide AT1 receptor antagonists have similar pharmacological actions. The interaction of selective AT1 receptor antagonists with the TxA2 receptor indicates that these three AT1 antagonists share cardiovascular actions that are dependent on a similar chemical structure rather than specific for the class of drugs. (…) Thus, irbesartan with a separate and specific action on the TxA2/PGH2 receptor may have additional therapeutic benefits over more selective angiotensin AT1 antagonists in preventing vasoconstriction and platelet aggregation of TxA2. 3.39.12 Het artikel van B. Pitt e.a., “ Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II ”, The Lancet, Vol. 355, 6 mei 2000, p. 1582-87 (hierna: Pitt 2000). Dit artikel vergelijkt de werking van de ARB losartan met de ACE-remmer captopril. Het artikel v Blockade of the renin-angiotensin system has been attempted at 4 pivotal areas: (1) using β-adrenergic blockers to inhibit release of renin from the juxtaglomerular cells; (2) inhibiting the rate-limiting angiotensinogen-renin step with renin inhibitors; (3) blocking the conversion of angiotensin I to angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors; and (4) blocking the active receptor sites for the terminal products of angiotensin II and aldosterone. (...) Angiotensin II Receptor Blockade (…) The angiotensin II receptor blockers appear to be no more effective than ACE inhibitors in the treatment of hypertension and in reducing mortality in heart failure survivors. However, the ability of angiotensin II receptor blockers to block the pressor and other actions of angiotensin II without increasing the levels of bradykinin may allow many patients to escape the cough and other side effects of ACE inhibition that have been attributed to the potentiation of bradykinin. (…) (...) Combination Antihypertensive Products Combination drug therapy for use in patients with systemic hypertension as traditionally been used as a pharmacologic approach for maximizing clinical efficacy while improving patient compliance. In recent years new combination regimens have been formulated that are comprised of lower therapeutic doses than those previously used. This was exemplified by the introduction of very low-dose combinations of hydrochlorothiazide (6.25 mg) and β-blockers. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-V1) recommends the use of a low-dose combination formulation as possible first-line therapy for reducing blood pressure in hypertensive patients. Most combination formulations include a diuretic as one treatment component, but recently low-dose combinations of calcium channel blockers and ACE inhibitors have been available. A combination of felodipine with ramipril is being investigated in clinical trials. A study is in progress to evaluate a calcium blocker-p-blocker combination formulation (extended-release metoprolol and felodipine), and studies are being planned for using combination formulations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers. New Approaches for Systemic Hypertension New drugs and new classes of drugs are being examined for the treatment of hypertension and include new ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the aldosterone antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, the NEP-ACE inhibitors, the endothelin receptor blockers, potassium-ion channel openers, adenosine receptor agonists, and β-adrenergic blockers. (...) New Drugs for Congestive Heart Failure Various vasodilator drug classes are being evaluated in the treatment of patients with chronic CHF, and include new ACE inhibitors, the angiotensin II receptor blockers, combinations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the NEP inhibitors (candoxatril), and bradykinin agonists, dual neutral endopeptidase inhibitors (omapatrilat), calcium entry blockers (amlodipine, felodipine), the endothelin inhibitors, the vasopressin inhibitors, the dopamine agonist (CHF 1035), and inhibitors of matrix metalloproteinase. (…) 3.39.15 Het artikel van P.R. Conlin e.a. “ Angiotensin II Antagonists for Hypertension: Are There Differences in Efficacy? ”, American Journal of Hypertension, Vol. 13, nr. 4, part 1, april 2000, p. 418-426 (hierna: Conlin 2000). Dit artikel vergelijkt de werking van de ARB’s losartan, valsartan, irbesartan en candesartan in een meta-analyse van andere studies (daaronder niet begrepen Ping 2000, Fukuhara 2001, Oparil 2001 en Mancia 2001, zie hierna). Conlin 2000 vermeldt onder meer: (…) Differences in the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) parameters of these agents, such as gastrointestinal absorption, protein binding, volume of distribution, conversion of prodrug or active parent to active metabolite, oral bioavailabili (…) The vasopeptidase inhibitor or inhibitors can also be employed in combination with other types of pharmaceutically active agents such as other types of antihypertensive agents and/or agents known to be useful in reducing the frequency or severity of stroke and/or coronary disease. Another aspect of this invention is the treatment of isolated systolic hypertension with one or more vasopeptidase inhibitors, as described above, in combination with other types of pharmaceutically active agents. (…) Suitable agents include diuretics such as hydrochlorothiazide, which is preferred, and Bendroflumethiazide, - and/or β-adrenergic blocking agents such as propranolol hydrochloride, timolol maleate, carvedilol, metoprolol tartrate and atenolol, calcium entry blockers such as amlodipine besylate, diltiazem hydrochloride and verapamil hydrochloride, and angiotensin II receptor antagonists such as irbesartan, losartan, valsartan, candesartan cilexetil, and eprosartan. 3.39.17 Het artikel van J. N. Cohn e.a. “ A Randomized Trial of The Angiotensin-receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure ”, The New England Journal of Medicine, Volume 345, No 23, p. 1667-1675 (hierna: Cohn 2001). In dit artikel worden de resultaten beschreven van de zogenoemde Val-HeFT studie (Valsartan Heart Failure Trial). Vermeld is onder meer het volgende: ABSTRACT (…) Results Overall mortality was similar in the two groups. The incidence of the combined end point, however, was 13.2 percent lower with valsartan than with placebo (relative risk, 0.87; 97.5 percent confidence interval, 0.77 to 0.97; P=0.009), predominantly because of a lower number of patients hospitalized for heart failure: 455 (18.2 percent) in the placebo group and 346 (13.8 percent) in the valsartan group (P<0.001). Treatment with valsartan also resulted in significant improvements in NYHA class, ejection fraction, signs and symptoms of heart failure, and quality of life as compared with placebo (P<0.01). In a post hoc analysis of the combined end point and mortality in subgroups defined according to base-line treatment with angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors or beta-blockers, valsartan had a favorable effect in patients receiving neither or one of these types of drugs but an adverse effect in patients receiving both types of drugs. Conclusions Valsartan significantly reduces the combined end point of mortality and morbidity and improves clinical signs and symptoms in patients with heart failure, when added to prescribed therapy. However, the post hoc observation of an adverse effect on mortality and morbidity in the subgroup receiving valsartan, an ACE inhibitor, and a beta-blocker raises concern about the potential safety of this specific combination. 3.39.18 Het artikel van M. Fukuhara e.a. “ The angiotensin II AT1 receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A2-induced vasoconstriction it the rat hind-limb vascular bed in vivo. ”, Journal of Hypertension 2001, Vol 19 No 3, p. 561-566 (hierna: Fukuhara 2001). Dit artikel beschrijft de duale functie van irbesartan. Het artikel vermeldt onder meer: (…) Conclusion (…) The dual antagonistic actions of irbesartan, acting at both AT1 and TxA2-receptors in blood vessels, may overall enhance its therapeutic profile in the treatment of hypertension. (…) Introduction (…) The effects of these AT1 receptor antagonists are drug, rather than class, specific because valsartan and candesartan, two other AT1 receptor antagonists, did not compete at the TxA2-receptors (…). This study demonstrates that the antagonistic effect of irbesartan on the TxA2/PGH2 receptor in coronary arteries and human platelets is specific for irbesartan, and these effects are not shared by the AT1 antagonists candesartan and valsartan, the AT2 antagonist PD 123319, and the ACE inhibitor lisinopril, at least at the doses studied. 3.39.19 Het artikel van S. Oparil e.a. “ Comparative Efficacy of Olmesartan, Losartan, Valsartan, and Irbesartan in the Control of 4.4 De rechtbank heeft geoordeeld dat geen van de conclusies van EP 728 door de inventiviteitsaanvallen van Synthon werd geraakt. Zij heeft de vorderingen daarom afgewezen en heeft Synthon in de proceskosten veroordeeld. 5 Vordering in hoger beroep 5.1 Synthon vordert in hoger beroep dat het hof EP 728 bij uitvoerbaar bij voorraad verklaard arrest alsnog vernietigt en het ABC nietig verklaart, met veroordeling van Novartis tot betaling van de volledige proceskosten ex 1019h Rv, en tot terugbetaling van de op grond van het vonnis aan Novartis vergoede proceskosten. Zij legt aan deze vordering ten grondslag dat EP 728 nietig was bij gebrek aan inventiviteit en daarom vernietigd moet worden. Zij stelt dat het ABC op grond van artikel 15 lid 1 sub c van de ABC-verordening nietig moet worden verklaard. 5.2 Synthon heeft 24 grieven tegen het vonnis aangevoerd. In de grieven 1-10 betoogt Synthon dat de rechtbank de feiten op een aantal punten onjuist heeft vastgesteld. In grief 12 betoogt Synthon dat de rechtbank ten onrechte Trippodo 1995 en EP 072 als één document heeft behandeld. In de grieven 11 en 13-23 betoogt Synthon dat de rechtbank EP 728 ten onrechte als inventief heeft beoordeeld. Daarbij beroept zij zich onder meer op een aantal uitgangspunten uit de stand van de techniek die in eerste aanleg nog geen onderdeel uitmaakten van het partijdebat. Grief 24 richt zich tegen de kostenveroordeling. 6 Beoordeling in hoger beroep Bevoegdheid 6.1 Het hof is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 728 en van het ABC op grond van artikel 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo . De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a ROW . Algemeen 6.2 Voor zover de grieven zijn gericht tegen de vaststelling van de feiten door de rechtbank, kunnen deze niet tot vernietiging van het vonnis leiden. Het hof heeft zelf de feiten vastgesteld en heeft daarbij rekening gehouden met wat partijen in hoger beroep hebben aangevoerd. 6.3 De overige grieven lenen zich voor gezamenlijke behandeling. Zij richten zich in de kern tegen het oordeel van de rechtbank dat EP 728 inventief is. 6.4 Het hof stelt in het navolgende eerst vast wat de criteria zijn voor de beoordeling van inventiviteit. Daarna beoordeelt het hof wat in deze zaak moet worden verstaan onder de gemiddelde vakpersoon en of de effectiviteit van ARB/NEP-remmer combinaties op de prioriteitsdatum tot de algemene vakkennis van die gemiddelde vakpersoon behoorde. Vervolgens beoordeelt het hof of EP 728 inventief is. Bij de bespreking van de inventiviteit van EP 728 hebben partijen de ‘ problem-solution approach ’ (hierna: PSA) als hulpmiddel gehanteerd. Daarom zal het hof daar ook van uitgaan. Inventiviteit algemeen 6.5 Een uitvinding wordt aangemerkt als inventief (als resultaat van uitvinderswerkzaamheid), indien zij voor de gemiddelde vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (artikel 56 EOV). Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Als de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de gemiddelde vakpersoon dat onderzoek vanwege een aansporing in de stand van de techniek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er sprake was van een redelijke verwachting van succes. Dat wil zeggen dat de gemiddelde vakpersoon in staat was, om op basis van een wetenschappelijke inschatting van de hem bekende feiten, voorafgaand aan de start van een onderzoeksproject, op rationele wijze een succesvol einde – binnen acceptabele tijd – van dat onderzoeksproject te voorspellen. Daarbij kan van belang zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld waren, dan wel of slechts routinematige experimenten nodig waren. Ook Er kunnen verschillende realistische uitgangspunten zijn voor de beoordeling van de inventiviteit, bijvoorbeeld als de gemiddelde vakpersoon de keuze heeft uit verschillende documenten die tot de uitvinding kunnen leiden. Synthon heeft ten aanzien van elk van de door haar besproken uitgangspunten uiteengezet waarom zij vindt dat dit een reëel uitgangspunt zou zijn voor de beoordeling van de inventiviteit. Daarmee heeft zij aan haar stelplicht voldaan. 6.13 Novartis voert als tweede primaire verweer aan dat de op Trippodo 1995 en de combinatie ACE-/NEP-remming gebaseerde inventiviteitsaanvallen alleen al afgewezen moeten worden omdat ze een startuitvoeringsvorm gebruiken die niet is geopenbaard in de betreffende documenten. Als subsidiair verweer voert Novartis aan dat de in EP 728 geclaimde materie inventief is, uitgaande van elk van de door Synthon genoemde uitgangspunten. 6.14 Ter beoordeling van het tweede primaire verweer en het subsidiaire verweer bespreekt het hof eerst welk technisch effect van EP 728 bij de beoordeling van de inventiviteitsaanvallen van Synthon in aanmerking moet worden genomen. Daarna bespreekt het hof de inventiviteit van EP 728, uitgaande van elk van de hiervoor in r.o. 6.11 genoemde uitgangspunten van Synthon. Het hof bespreekt daarbij als eerste de op EP 361 en Trippodo 1995 (en EP 072) gebaseerde inventiviteitsaanvallen, aangezien Synthon stelt dat in EP 361 en Trippodo 1995 een klasse-effect voor de combinatie van ARB’s en NEP-remmers is geopenbaard, in die zin dat elke combinatie van ARB’s en NEP-remmers een effect laat zien voor de behandeling van hartfalen en/of hypertensie. Wat is het in aanmerking te nemen technisch effect van EP 728? 6.15 EP 728 beschermt de combinatie van de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril. Het octrooi claimt geen medische indicatie voor die combinatie. Partijen verschillen op twee punten van mening over de vraag welk technisch effect van EP 728 bij de beoordeling van de inventiviteit van EP 728 in aanmerking moet worden genomen: 1) Volgens Synthon blijkt uit de beschrijving van EP 728 dat de combinatie valsartan/sacubitril kan worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Volgens Novartis bevat EP 728 wel verwijzingen naar hartfalen, maar hebben deze geen betrekking op de uitvinding. EP 728 is volgens haar gericht op de behandeling van hypertensie. 2) Volgens Novartis omvat het technisch effect van EP 728 ‘ een verbetering ten opzichte van valsartan monotherapie ’. Volgens Synthon kan aan EP 728 geen ander technisch effect worden toegekend dan ‘ het verschaffen van een alternatief ’; een willekeurige keuze ten opzichte van andere mogelijke combinaties van ARB’s en NEP-remmers, omdat EP 728 geen vergelijkende data over de werking van de combinatie valsartan/sacubitril bevat. 6.16 Het hof is met Synthon van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon uit de beschrijving van EP 728 (zie r.o. 3.33), alsook uit de aanvrage, afleidt dat de combinatie van de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril kan worden gebruikt als geneesmiddel bij de behandeling van hypertensie en/of de behandeling van hartfalen. Ten aanzien van de behandeling van hypertensie leidt de gemiddelde vakpersoon dit af uit de paragrafen [0001], [0002], [0004]-[0006], [0018] en [0034] van de beschrijving van EP 728. Ten aanzien van de behandeling van hartfalen leidt hij dit af uit de paragrafen [0001], [0002], [0005], en [0006]. De behandeling van hartfalen en cardiovasculaire aandoeningen wordt daarin, evenals in de aanvrage, immers uitdrukkelijk genoemd in relatie tot behandeling met combinatietherapie. 6.17 Het hof is verder van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon bij lezing van de beschrijving van EP 728, waaronder met name de paragrafen [0016] en [0018], met zijn algemene vakkennis, zou begrijpen dat daarin is geopenbaard dat de geclaimde combinatie van valsartan en sacubitril beter werkt bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen dan valsartan monotherapie. De tekst van Deze combinaties zouden een verbeterd effect geven ten opzichte van monotherapie. EP 361 bevat echter geen data over het effect van de combinatie van ARB’s met NEP-remmers en legt ook niet uit op welke gronden het nuttig zou zijn om ARB’s en NEP-remmers te combineren. EP 361 noemt zelfs geen enkel concreet voorbeeld van bruikbare combinaties van ARB’s en NEP-remmers. Dat zou de gemiddelde vakpersoon aan doen twijfelen of het in EP 361 geclaimde technisch effect daadwerkelijk optreedt, te meer daar EP 361 in de beschrijving vermeldt dat de interactie tussen ACE-remmers en NEP-remmers complex is en dat het effect van de combinatie van een ARB en een NEP-remmer niet kan worden voorspeld op basis van enkel data over de combinatie van ACE-remmers en NEP-remmers (zie r.o. 3.39.2). 6.25 De gemiddelde vakpersoon zou aan de twijfel die EP 361 oproept een motief ontlenen om te onderzoeken of hij in de stand van de techniek op de prioriteitsdatum een bevestiging kon vinden van de in EP 361 neergelegde brede claim. Dat onderzoek zou de twijfel van de gemiddelde vakpersoon over het optreden van het in EP 361 geclaimde technisch effect niet wegnemen. Het hof licht dit als volgt toe. 6.25.1 De gemiddelde vakpersoon zou in zijn onderzoek, zoals Synthon stelt, onder meer uitkomen bij Trippodo 1995, EP 072 en Matsumoto 1993. 6.25.2 Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 openbaren niet duidelijk en ondubbelzinnig een positief effect van de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 in hamsters met hartfalen . Het hof verwijst naar het hierna in r.o. 6.41-6.44 overwogene. De gemiddelde vakpersoon zou in Trippodo 1995 en EP 072 dus geen bevestiging vinden van de volgens Synthon in EP 361 geopenbaarde algemene leer ten aanzien van de combinatie van ARB’s en NEP-remmers. 6.25.3 Die bevestiging zou de gemiddelde vakpersoon ook niet vinden in Voorbeeld 2 van EP 072. De gemiddelde vakpersoon zou uit dit voorbeeld opmaken dat de combinatie van een ARB en een NEP-remmer niet altijd beter werkt dan monotherapie in de behandeling van hypertensie . Voorbeeld 2 van EP 072 beschrijft een onderzoek naar de effecten van irbesartan, SQ-28603 en de combinatie van beide stoffen in de behandeling van hypertensie in ‘1K-1C’ honden. De resultaten van de combinatie van irbesartan met SQ-28603 waren ten aanzien van ‘ MAP ’ (‘ mean arterial pressure ’), slechter dan de resultaten van monotherapie met irbesartan en vergelijkbaar met die van toediening van alleen het vehikel (de dragende stof). 6.25.4 Ten aanzien van Voorbeeld 2 schrijven Synthons deskundigen Stalenhoef, Burnier en Van Gilst, kort gezegd, dat dit experiment slechts is uitgevoerd met een klein aantal honden (n=4) en dat het gebruikte diermodel wordt gekenmerkt door a) een laag renine gehalte, dat daardoor minder reageert op RAAS blokkade, en b) een hoog ANP en BNP niveau, zodat extra verhoging van ANP in dit model niet effectief zou kunnen zijn. Daarom zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum de negatieve resultaten van Voorbeeld 2 volgens hen niet relevant achten. Nog daargelaten dat Novartis’ deskundige Danser hier in zijn tweede en derde verklaring terecht tegen aanvoert dat uit de resultaten van behandeling met irbesartan monotherapie blijkt dat blokkade van het RAAS wel werkt voor dit model, doet dit er niet aan af dat in dit specifieke voorbeeld de behandeling van hypertensie met de combinatie van irbesartan en SQ-28603 ten aanzien van ‘ MAP ’ een slechter resultaat opleverde dan behandeling met irbesartan in monotherapie en vergelijkbaar met toediening van alleen het vehikel. Ook het feit dat de combinatie op bepaalde punten de door Burnier positief geachte resultaten liet zien (zoals een toename van natriurese en diurese), kan daar niet aan af doen. 6.25.5 De gemiddelde vakpersoon zou de bevestiging van de in EP 361 neergelegde claim ook niet vinden in Matsumoto 1993. Matsumoto 1993 beschrijft onder meer dat de combinatie van de ARB losartan met de NEP-remmer candoxatri 6.27 Als het hof al ten gunste van Synthon al zou aannemen dat EP 361 kwalificeert als reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728, en dat de toepassing van de PSA leidt tot het door Synthon geformuleerde objectief technisch probleem, dan geldt verder dat Synthon niet kan worden gevolgd in haar stelling dat de vakpersoon op basis van EP 361 met een redelijke verwachting van succes elke combinatie van een ARB met een NEP-remmer zou onderzoeken. 6.28 Omdat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum in de stand van de techniek geen bevestiging vond van de brede claim van EP 361, zou hij zelf onderzoek moeten verrichten om er achter te komen of alternatieve ARB/NEP-remmer combinaties succesvol zouden kunnen zijn. Dat onderzoek zou een aanzienlijke hoeveelheid keuzes van combinaties van ARB’s en NEP-remmers vergen, die allemaal onderzocht dienden te worden. Zo waren er op de prioriteitsdatum in elk geval zes ARB’s en – blijkens US 660 – tientallen NEP-remmers om uit te kiezen. 6.29 In dit verband is tevens van belang dat in de stand van de techniek op de prioriteitsdatum een voldoende duidelijke pointer naar valsartan ontbreekt. In verschillende onderzoeken presteerden irbesartan en olmesartan juist beter dan valsartan (zie Zusman 1999, Mancia 2001 en Oparil 2001). 6.30 Daarnaast valt, anders dan Synthon betoogt, uit Ksander 1995 niet af te leiden dat de keuze voor sacubitril (of sacubitrilat) voor de hand lag, omdat deze stof beter presteert dan andere NEP-remmers. Ksander 1995 vermeldt weliswaar dat ‘ component 21a ’, zijnde sacubitrilat (en niet sacubitril, zoals gesteld door Burnier), van de onderzochte drie stoffen het meest actief was, maar vermeldt ook dat de experimenten niet bewijzen dat deze stof endogene ANF niveaus verhoogt. De experimenten demonstreren volgens Ksander 1995 slechts het potentieel daartoe. Dat de keuze voor sacubitril op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag kan evenmin worden afgeleid uit US 996, het stofoctrooi voor sacubitril. US 996 vergelijkt sacubitril immers niet met andere NEP-remmers. Novartis wijst er daarnaast terecht op dat Nawarskas 2001 de NEP-remmer RB 1047.8 de “ most potent NEP inhibitor ” noemt. Op basis daarvan ligt het veeleer voor de hand dat de gemiddelde vakpersoon RB 1047.8 als combinatiepartner zou kiezen. 6.31 Gelet op het voorgaande zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum hooguit het benodigde onderzoek aanvangen in de hoop succesvol te zijn (‘ hope to succeed ’), maar zou hij geen redelijke verwachting van succes hebben dat iedere willekeurige combinatie effectief zou zijn voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. 6.32 Een situatie waarin de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum een neutrale ‘ try and see’ houding zou aannemen is dan ook niet aan de orde, vanwege de complexiteit van onderzoek van (al) de mogelijke combinaties van ARB’s en NEP-remmers en de onvoorspelbaarheid van de uitkomst van dat onderzoek. 6.33 Synthon heeft nog betoogd dat de omstandigheid dat EP 361 geen data bevat over het effect van de combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hypertensie en hartfalen, niet mag afdoen aan de redelijke succesverwachting die de gemiddelde vakpersoon volgens haar op de prioriteitsdatum bij elke combinatie van ARB’s en NEP-remmers had. Zij wijst er op dat EP 728 ook geen data vermeldt, en stelt dat EP 728 zich op dat punt dus niet onderscheidt van de stand van de techniek. 6.34 Dit betoog faalt. EP 728 ziet, anders dan EP 361, op een specifieke ARB en een specifieke NEP-remmer. Uit (de aanvrage voor) EP 728 blijkt voor de gemiddelde vakman voldoende duidelijk dat behandeling van de combinatie valsartan/sacubitril een groter effect heeft dan de behandeling met valsartan monotherapie (zie r.o. 6.17), zodat dit effect bij de beoordeling van de inventiviteit kan worden meegenomen (zie r.o. 6.18-6.19). De effectiviteit van de combinatie valsartan/sacubitril is bovend Ook de beschrijving van EP 072 biedt onvoldoende grond voor de aanname dat de met die stoffen behaalde resultaten ook met alle andere combinaties van ARB’s en NEP-remmers zouden kunnen worden bereikt. Trippodo 1995 en EP 072 openbaren de combinatie van irbesartan met SQ-28603-28603 6.40 Subsidiair stelt Synthon dat de in Trippodo 1995 en de in Voorbeeld 1 van EP 072 geopenbaarde combinatie van irbesartan met SQ-28603 voor de behandeling van hartfalen kwalificeert als een reëel uitgangspunt om de inventiviteit van EP 728 te beoordelen. Uitgaande van deze combinatie zou – met toepassing van de PSA – het objectief technisch probleem volgens Synthon luiden: ‘ het verschaffen van een alternatieve combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hartfalen ’. Zij besluit dat de combinatie van valsartan en sacubitril op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag, omdat elke combinatie van een ARB en NEP-remmer voor de hand lag, althans dat minst genomen het onderzoeken van de combinatie valsartan en sacubitril voor de hand lag, met een redelijke verwachting van succes. Het hof oordeelt hierover als volgt. Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 zijn geen reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728 6.41 Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 in EP 072 openbaren dat LVEDP (left ventricular end diastolic pressure) en LVSP (left ventricular systolic pressure) in hamsters met cardiomyopathie (hamsters met een verminderde pompfunctie van het hart) daalden na behandeling met de combinatie van irbesartan en SQ-28603. Of de daling van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen is tussen partijen in geschil. 6.42 Novartis betoogt, onder verwijzing naar de verklaringen van haar deskundigen Danser, Spinale en Duncker, dat een verlaging van LVSP in patiënten met hartfalen door de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum zou zijn opgevat als een negatief resultaat, althans als zorgwekkend, en dat Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 onvoldoende gegevens bevatten om een inschatting te maken van lange termijn effecten van de combinatie van irbesartan en SQ-28603. Deze deskundigen leggen uit dat hartfalen gepaard kan gaan met een lage bloeddruk, door een verminderde pompfunctie van het hart, en dat een verdere verlaging van LVSP tot een verslechtering van het hartfalen en/of andere schade kan leiden. Duncker benadrukt in dit kader dat op de prioriteitsdatum bekend was dat diverse vasodilatatie-bevorderende stoffen op de lange termijn niet werkten bij hartfalen, en dat een aantal zelfs de levensduur van patiënten verkortte. Daarom zou de gemiddelde vakpersoon er op de prioriteitsdatum volgens de deskundigen van Novartis niet van uit gaan dat een (verdere) verlaging van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen. 6.43 Synthon betoogt dat een verlaging van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen. Zij leidt dit af uit de positieve bewoordingen van Trippodo 1995 en EP 072. Zo vermeldt de beschrijving van EP 072 onder meer: “ the combination (…) is useful in treating hypertension and/of congestive heart failure ”. Daarnaast verwijst Synthon naar de verklaringen van haar deskundigen Stalenhoef, Burnier, en Van Gilst, die bestrijden dat de verlaging van LVSP in Voorbeeld 1 negatief, althans zorgwekkend, is. Hiermee heeft Synthon de verklaringen van Danser, Spinale en Duncker naar het oordeel van het hof echter onvoldoende weerlegd. Het hof licht dit als volgt toe. 6.43.1 De zojuist geciteerde zinsnede in de beschrijving van EP 072 vindt geen duidelijke onderbouwing in de resultaten van de uitgevoerde voorbeelden. 6.43.2 Burnier bestrijdt dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum de in Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 beschreven verlaging van het LVSP in hamsters met cardiomyopathie, zorgwekkend zou vinden. Als argumenten voert hij – samengevat – aan: 1) dat een acute daling van LVSP kenmerkend is voor het gebruikte diermodel, ook bij behandeling met een ACE-remmer in monotherap 6.45.2 Daarnaast zou de gemiddelde vakpersoon in zijn onderzoek publicaties over irbesartan betrekken. Hij zou uit Ping 2000, Fukuhara 2001 en Mancia 2001 opmaken dat irbesartan in verschillende onderzoeken beter presteerde dan andere sartanen, dat irbesartan duale werking had en dat de betere prestaties van irbesartan daarmee geassocieerd werden. Ook op grond van deze kennis zou de gemiddelde vakpersoon er niet van uitgaan dat de in Trippodo 1995 en EP 072 beschreven resultaten met irbesartan ook zouden worden bereikt met andere ARB’s zonder duale werking. 6.45.3 Gelet op de verschillen tussen NEP-remmers (zie r.o. 6.25.8), zou de gemiddelde vakpersoon verder betwijfelen of de in Trippodo 1995 en EP 072 beschreven resultaten met SQ-28603 ook zouden worden bereikt met andere NEP-remmers, meer in het bijzonder met sacubitril. In dit verband is van belang dat de NEP-remmer SQ-28603 (naar de onbestreden stelling van Novartis’ deskundige Danser) een thiol-remmer is, terwijl Sacubitril een carboxyl remmer is. 6.45.4 Aldus zou de gemiddelde vakpersoon er op de prioriteitsdatum niet van uitgaan dat de resultaten die waren waargenomen met de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 ook zouden gelden voor de combinatie van iedere andere ARB met iedere andere NEP-remmer. Trippodo 1995 en EP 072 bieden, in het licht van de stand van de techniek, geen wetenschappelijke basis voor die aanname. 6.45.5 Voor zover de gemiddelde vakpersoon in Trippodo 1995 en EP 072 al aanleiding zou zien om te onderzoek of alternatieve ARB/NEP-remmer combinaties succesvol zouden zijn, zou hij dit onderzoek niet doen met een redelijke verwachting van succes. Daarnaast zou hij ook hier geen neutrale ‘ try and see ’ houding aannemen. Het hof verwijst naar het in r.o. 6.28-6.32 overwogene. Conclusie Trippodo 1995 en EP 072 6.46 Het voorgaande leidt tot de conclusie dat de op Trippodo 1995 en EP 072 gebaseerde inventiviteitsaanvallen van Synthon falen. Inventiviteit van EP 728, uitgaande van valsartan monotherapie 6.47 Partijen zijn het er over eens dat valsartan monotherapie kwalificeert als een geschikt uitgangspunt om de inventiviteit van EP 728 te beoordelen. 6.48 Novartis beperkt dit uitgangspunt tot valsartan monotherapie bij hypertensie , aangezien de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum wist dat valsartan daarvoor succesvol werd gebruikt. Het hof volgt Novartis hierin niet. Zoals Synthon stelt, behoorde blijkens ESC 2001 tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum immers ook dat ARB’s succesvol konden worden ingezet bij de behandeling van hartfalen. Er was dus geen aanleiding voor de vakpersoon om zijn onderzoek, werkend vanuit valsartan monotherapie, te beperken tot de behandeling van hypertensie. Dat er op de prioriteitsdatum nog geen ARB’s waren goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen, doet hier niet aan af. Synthon voert dan ook terecht aan dat uit moet worden gegaan van de behandeling met valsartan monotherapie bij hypertensie en/of hartfalen . 6.49 Partijen gaan er allebei van uit dat het verschilkenmerk met EP 728 is dat valsartan gecombineerd wordt met sacubitril. Het technisch effect daarvan is een verbeterde behandeling voor hypertensie en hartfalen (zie r.o. 6.19). Het objectief technisch probleem ziet dus op het verschaffen van een verbetering ten opzichte van valsartan monotherapie. 6.50 Synthon stelt dat de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van valsartan monotherapie, ter oplossing van het objectief technisch probleem op de prioriteitsdatum zou kiezen voor een combinatietherapie van valsartan met een NEP-remmer, meer in het bijzonder sacubitril, met een redelijke verwachting van succes. Het hof volgt Synthon hierin niet. Daarvoor is het volgende redengevend. 6.51 De gemiddelde vakpersoon wist op de prioriteitsdatum dat NEP-remmers niet alleen vaatverwijdend, maar ook vaatvernauwend werkten, door (onder meer) bradykinine en endotheline-1 potentiëring (zie r.o. 3.23). Volgens Syn Als het hof veronderstellenderwijs (in het voordeel van Synthon) toch uitgaat van de combinatie van ACE-remming met NEP-remming, is de verschilmaatregel met conclusie 1 van EP 728 (de enige onafhankelijke conclusie), de vervanging van de ACE-remmer door valsartan en de keuze voor de NEP-remmer sacubitril. Het technisch effect daarvan is zoals Synthon stelt: ‘ het verminderen van het risico op bijwerkingen, specifiek het risico op angio-oedeem en prikkelhoest ’. Dit is in lijn met paragraaf [0016] van de beschrijving van EP 728. Het objectief technisch probleem kan dan worden geformuleerd als: ‘ het verschaffen van een alternatieve therapie voor de behandeling van hartfalen (en/of hypertensie) die minder bijwerkingen (in de vorm van angio-oedeem en/of prikkelhoest) veroorzaakt ’. Er is geen reden om daaraan toe te voegen dat het moet gaan om een alternatieve therapie met een NEP-remmer, zoals Synthon doet. Dat zou een pointer vormen naar de oplossing, wat leidt tot hindsight. 6.61 Synthon stelt dat het op de prioriteitsdatum, uitgaande van ACE- en NEP-remming en op zoek naar een alternatieve therapie voor hartfalen die minder bijwerkingen veroorzaakt, voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag om de combinatie van een ARB en een NEP-remmer te onderzoeken, met een redelijke succesverwachting. Die stelling faalt om de volgende redenen: 6.61.1 Op zoek naar alternatieven, zou de gemiddelde vakpersoon uit literatuur over de combinatie van ACE- en NEP-remming opmaken dat ervaringen die waren opgedaan met het combineren van ACE-remmers met NEP-remmers, niet meebrachten dat de combinatie van ARB’s en NEP-remmers effectief zou zijn (zie r.o. 6.25.9). Ook zou de gemiddelde vakpersoon uit Trippodo 1995 opmaken dat daarin niet duidelijk en ondubbelzinnig een positief effect van de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 in hamsters met hartfalen werd geopenbaard (zie r.o. 6.41-6.44). Hij zou er dus niet zonder meer van uitgaan dat ACE-remmers uit de combinatie ACE- en NEP-remming met succes zouden kunnen worden vervangen door ARB’s. 6.61.2 De bijwerkingen angio-oedeem en prikkelhoest die bij gecombineerde ACE- en NEP-remming optraden, werden op de prioriteitsdatum geassocieerd met een verhoging van de bradykininespiegel. Gemotiveerd deze bijwerkingen tegen te gaan, zou de gemiddelde vakpersoon onderzoek doen naar de verhoging van de bradykininespiegel bij deze behandeling. Hierbij zou hij uit Trippodo 1995 opmaken dat niet alleen ACE-remmers, maar ook NEP-remmers bradykinine potentiëren. Op grond hiervan zou de vakpersoon dus niet uitsluitend gericht zijn op vervanging van de ACE-remmer uit de combinatie ACE-/NEP-remming, maar vervanging van de NEP-remmer overwegen. 6.61.3 Uit Cohn 2001 zou de gemiddelde vakpersoon opmaken dat de combinatie van valsartan met een ACE-remmer een positief effect had op patiënten met hartfalen. Ook Topol 1999 wees in de richting van het combineren van een ARB met een ACE-remmer. 6.61.4 Het ligt op grond hiervan voor de hand dat de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de combinatie ACE-remmer en NEP-remmer, en gemotiveerd om dubbele bradykininepotentiëring te voorkomen, niet de ACE-remmer, maar de NEP-remmer zou vervangen door een ARB. 6.61.5 Synthon heeft onvoldoende onderbouwd waarom de gemiddelde vakpersoon toch zou kiezen voor vervanging van de ACE-remmer door een ARB. De stellingen dat ACE-remmers bijwerkingen kunnen veroorzaken door bradykinine potentiëring en dat er patiënten zijn die intolerant zijn voor ACE-remmers, volstaan niet in het licht van het feit dat ook NEP-remming bradykinine potentieert, en dat ACE-remmers in richtlijnen voor hypertensie de voorkeur hadden boven ARB’s. 6.62 Overigens geldt ook hier dat de gemiddelde vakpersoon, als hij uitgaande van combinatie van ACE- en NEP-remming op de prioriteitsdatum toch de combinatie ARB en NEP-remming zou hebben onderzocht, niet met een redelijke verwachting van succes zou uitkomen op de combinatie van valsartan en sacubitri